Кислород - зависимые механизмы

Одной из первых реакций на действие повреждающих факторов является активация кислород-зависимых механизмов - образование активных форм кислорода, которые вызываю пероксидацию молекул, в первую очередь, липидов с активацией мембранных фосфолипаз, детергентным действием лизофосфолипидов и свободных жирных кислот.

Перекисным окислением липидов (ПОЛ) называется свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран. Инициаторами ПОЛ являются свободные радикалы, среди которых наибольшее значение имеют 0*2- супероксидный анион - радикал; ОН*- гидроксильный радикал; Н- - водородный радикал; Ог • * кислород,' у которого один из электронов перешел на более высокий энергетический уровень.

В процессе повреждения клетки возможны два механизма активации ПОЛ.

Первый механизм - избыточное образование первичных свободных радикалов. В этой ситуации имеющиеся в клетке антиоксидантные системы не в состоянии «потушить» реакции ПОЛ. По данному механизму происходит активация ПОЛ в случае повреждающего воздействия на клетку ультрафиолетовых лучей, ионизирующей радиации, гипероксии, некоторых ядов, в частности четыреххлористого углерода, в условиях сильного стресса (образование свободных радикалов из катехоламинов).

Второй механизм активации ПОЛ - нарушение функционирования антиоксидантных систем клетки. В этом случае инициаторами ПОЛ являются первичные свободные радикалы, образующиеся в процессе естественно протекающего обмена веществ. Антиоксидантная недостаточность может быть обусловлена наследственными и приобретенными нарушениями синтеза антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы); дефицитам железа, меди, селена, необходимых для функционирования этих' ферментов; гиповитаминозами Е, С; нарушениями пентозного цикла и цикла Кребса, в реакциях которых образуются НАДФН и НАДН, обеспечивающие восстановление истинных и вспомогательных антиоксидантов. Действие детергентов также может приводить к антиоксидантной недостаточности, вследствие чего нарушается строение липидного бислоя мембраны и открывается доступ свободных радикалов к обычно структурным в гидрофобном слое ненасыщенным жирным кислотам. Независимо от механизмов активации ПОЛ в клетке развиваются тяжелые изменения, связанные с нарушением барьерной и матричной функций клеточных мембран.

Активация мембранных фосфолипаз. В патогенезе повреждения клетки большое значение имеет чрезмерная активация фосфолипазы вг - фермента, осуществляющего гидролитическое отщепление ненасыщенной жирной кислоты - одного из двух гидрофобных хвостов молекулы фосфолипида.

Освободившееся под действием фосфолипазы вг ненасыщенные жирные' кислоты (арахидоновая, пектиновая) расходуются на образование физиологически активных соединений - простагландинов и лейкотриенов. Оставшаяся часть молекулы фосфолипида (лизофосфолипид) имеет лишь один жирнокислотный «хвост», вследствие чего обладает способностью к мицеллообразованию и является очень сильным детергентом.

¹ С детергентнЫМ действием лизофосфолипидов связано повреждение клеточных мембран в условиях чрезмерной активации фосфолипазы Аг. Основным фактором, вызывающим такую активацию, является высокая концентрация ионов Са в цитоплазме "клетки.

Свободные жирные кислоты в больших концентрациях, так же как и лизофосфолипиды, оказывают детергентное действие и вызывают нарушение липидного бислоя мембраны. Можно выделить 4 основных механизма повышения содержания, свободных жирных кислот в клетке:

• усиленное поступление свободных жирных кислот в клетку при гиперлипидемии, что ("Наблюдается при активации липолиза жировой ткани, в частности, при стрессе, сахарном диабете;

• усиленное освобождение свободных жирных кислот в лизосомах из триглицеридной части липопротеидов, поступающих в клетку, что имеет место в условиях Чиперлипопротеинемий, сопровождающих развитие атеросклероза;

• усиленное освобождение свободных жирных кислот из фосфолипидов мембраны под действием уже упоминавшихся мембранных фосфолипаз;

4) нарушение использования клеткой свободных жирных кислот в качестве источника энергии, что отмечается при уменьшении активности ферментов в-окисления и цикла Кребса, а также при гипоксии.

Для того, чтобы предотвратить повреждающее действие избытка жирных кйслот, клетка располагает системой ферментов, которые переводят свободные жирные кислоты в Трйглицериды. При этом наблюдается несвойственное в норме отложение последних в клетке в виде жировых капель, т.е. возникает жировая дистрофия клетки.

Описанные липидные механизмы повреждения приводят к нарушению двух основных • функций липидного бислоя клеточных мембран: барьерной и матричной. В основе нарушения барьерной функции мембран лежат два основных механизма: ионофорный и механизм электрического пробоя. Ионофорный механизм обусловлен появлением в клетке веществ, обладающих свойствами йонофоров, т.е. соединений, способных облегчать диффузию ионов через мембрану благодаря образованию комплексов иона и ионофора, проходящих через ее слои.

В процессе активации ПОЛ среди промежуточных продуктов его реакций появляются вещества - ионофоры по отношению к ионам Са²* и Н*. В результате этого повышается проницаемость клеточных мембран к этим ионам.

Механизм электрического пробоя связан с существованием на многих мембранах (плазматической, внутренней митохондриальной) разности потенциалов. В результате появления гидрофильных продуктов ПОЛ нарушаются электроизолирующие свойства клеточных мембран, что приводит к электрическому пробою мембраны, т.е. электро­механическому ее разрыву с образованием новых трансмембранных каналов ионной проводимости. Сущность матричной функции липидного бислоя мембраны состоит в том, что в нем вмонтированы мембранные ферменты и некоторые специализированные белки.

В процессе ПОЛ нарушается активность мембранных ферментов, поскольку изменяется их липидное микроокружение, которое во многом определяет свойства белковых молекул. Кроме того, в ходе реакций ПОЛ происходит образование «сшивок» между молекулами белков и фосфолипидов, а также окисление сульфгидрильных групп активных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: