Цефалоспорины IV поколения

К цефалоспоринам IV поколения относится ЦЕФЕПИМ, обладает более высокой, чем препараты предыдущих поколений, устойчивостью к действию b-лактамаз, вырабатываемых нозокомиальными штаммами энтеробактерий. Активен в отношении P. aeruginosa.

Применяется при тяжелых, преимущественно нозокомиальных инфекциях.

КАРБАПЕНЕМЫ

Карбапенемы имеют структурное сходство с другими b-лактамами, но обладают более широким спектром активности, включающим многие штаммы грам(-) бактерий, устойчивые к цефалоспоринам III-IV поколений, синегнойную палочку и анаэробы; характеризуются высокой устойчивостью к действию b-лактамаз расширенного спектра. К карбапенемам относятся имипенем и меропенем. Применяются при тяжелых внебольничных и нозокомиальных инфекциях, вызванных полирезистентными микроорганизмами и смешанной флорой, включая анаэробы.

ИМИПЕНЕМ

Используется в комбинации с циластатином в соотношении 1:1. Циластатин является ингибитором почечного фермента дегидропептидазы I. В случае применения без циластатина имипенем разрушается этим ферментом и не создает терапевтические концентрации в моче.

Таблица 26.6. Карбапенемы в сравнении с цефалоспоринами III-IV поколений

БЛРС - b-лактамазы расширенного спектра
* только имипенем в отношении E. faecalis,
** Часто применяются в сочетании с метронидазолом и/или аминогликозидами

Фармакокинетика. Хорошо распределяется в организме. Через ГЭБ проходит при воспалении оболочек мозга. Выводится почками. T_1/2 - 1 ч. Применяется в/в только капельно.

Нежелательные реакции. Иногда наблюдаются симптомы нейротоксичности (тремор, судороги), особенно у пожилых людей, при использовании высоких доз, быстром введении, у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЦНС, почечной недостаточности.

МЕРОПЕНЕМ

Отличия от имипенема: более активен против грам(-) флоры; слабее действует на стафилококки и стрептококки, не обладает просудорожной активностью (может быть использован при менингите).

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Основными представителями тетрациклинов являются природный антибиотик тетрациклин и полусинтетический препарат доксициклин. Общими свойствами являются бактериостатическое действие, широкий спектр активности и высокая частота развития НЛР.

Спектр активности. Тетрациклины имеют очень широкий природный спектр активности, но в настоящее время клиническое значение имеет активность в отношении хламидий, микоплазм, геликобактера, иерсиний, пропионобактерий, спирохет, риккетсий, возбудителей особо опасных инфекций (холеры, сибирской язвы, бруцеллеза, чумы, туляремии), тропической малярии. Многие штаммы S. pneumoniae и H. influenzae устойчивы к тетрациклинам.

Фармакокинетика. Доксициклин имеет высокую биодоступность – 90-100%, не зависящую от пищи. Создают высокие концентрации в дентине, эмали, жидкости в гингивальной бороздке. Плохо проходят через ГЭБ, в высокой степени проникают через плаценту и в грудное молоко. Экскреция тетрациклина осуществляется преимущественно через почки, доксициклина - через ЖКТ. T_1/2 тетрациклина 8 ч, доксициклина – 15-24 ч.

Нежелательные реакции. Чаще при применении тетрациклина. Со стороны ЖКТ: глоссит с атрофией сосочков и почернением языка, стоматит, ксеростомия, эзофагит, боли в животе, тошнота, рвота, диарея. Нарушение образования костной и зубной ткани (замедление линейного роста костей, дисколорация зубов, дефекты эмали). При использовании тетрациклинов во 2-й половине беременности или у грудных детей могут быть изменения в молочных зубах. Если тетрациклины применялись в период формирования зубной эмали (в возрасте от 2 месяцев до 8 лет), то возможна дисколорация постоянных зубов и дефекты эмали. Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.), симптомы гепатотоксичности, нефротоксичности, фотосенсибилизация (чаще вызывает доксициклин), синдром псевдоопухоли мозга.

Лекарственные взаимодействия. Антациды, содержащие катионы Са, Mg, Al, препараты железа снижают биодоступность тетрациклинов за счет образования нерастворимых комплексных соединений. Карбамазепин и барбитураты снижают концентрацию доксициклина в крови. Тетрациклины снижают эффект эстрогенсодержащих оральных контрацептивов, из-за нарушения гидролиза конъюгатов эстрогенов в кишечнике, происходящего при участии бактериальной флоры.

Показания к применению. Применение ограничено в связи с высоким уровнем резистентности и риском нежелательных реакций. Используются для лечения хламидиоза, риккетсиоза, угревой сыпи, диареи путешественников. В стоматологии используются при лечении актиномикоза, лимфаденита шейно-лицевой области, ассоциированного с болезнью кошачьей царапины. Смесь тетрациклина и лидокаина в виде сиропа может применяться для местного лечения афтозного стоматита, язвенно-некротического гингивита. Могут быть использованы в 1-2 дозах при периодонтите.

Противопоказания к применению. Возраст до 8 лет, беременность, кормление грудью, тяжелая патология печени, почечная недостаточность (тетрациклин).

МАКРОЛИДЫ

Основой структуры данной группы АМП является макроциклическое кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце они подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин*) и 16-членные (мидекамицин, спирамицин, джозамицин).

Общие свойства. Обладают бактериостатическим эффектом, умеренным иммуномодулирующим, противовоспалительным и прокинетическим эффектами.

Спектр активности включает грам(+) кокки (стрептококки, стафилококки, кроме MRSA), некоторые анаэробы (Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp.), внутриклеточные микробы (хламидии, микоплазмы, легионеллы, кампилобактеры), спирохеты, дифтерийную палочку, возбудитель коклюша. Азитромицин более активен в отношении Н. influenzae, M. catarrhalis, кларитромицин – в отношении H. pylori. Возможна перекрестная резистентность к эритромицину и кларитромицину. Кокковая флора, устойчивая к 14- и 15-членным макролидам, может сохранять чувствительность к 16-членным (спирамицин, мидекамицин).

Фармакокинетика. Всасывание в ЖКТ зависит от препарата, его лекарственной формы и приема пищи. Биодоступность эритромицина, азитромицина, мидекамицина снижается в присутствии пищи. Концентрации макролидов в тканях значительно выше, чем в сыворотке крови, наблюдаются высокие внутриклеточные концентрации. Макролиды проникают через плаценту и в грудное молоко. Метаболизируются в печени, выводятся преимущественно через ЖКТ.

Нежелательные реакции. Хорошо переносятся. Возможны диспептические и диспепсические расстройства, гепатотоксичность (чаще при использовании эритромицина, реже при применении спирамицина и джозамицина). Редко аллергические реакции (сыпь, крапивница), удлинение интервала QT. Кларитромицин может изменять вкусовые ощущения.

Лекарственные взаимодействия. Макролиды (в большей степени эритромицин и кларитромицин) ингибируют метаболизм непрямых антикоагулянтов, теофиллина, карбамазепина, циклоспорина и др. Нельзя сочетать макролиды с цизапридом в связи с опасностью развития тяжелых сердечных аритмий. Рифампицин усиливает метаболизм макролидов.

Показания к применению. Инфекции дыхательных путей, особенно вызванные атипичными возбудителями (микоплазмы, хламидии, легионеллы), эрадикация H. pylori (кларитромицин), урогенитальный хламидоз, угревая сыпь. У беременных может применяться эритромицин, спирамицин.При инфекциях челюстно-лицевой области и шеи макролиды назначаются при аллергии к b-лактамам, могут служить альтернативой тетрациклину и клиндамицину при нетяжелых формах инфекций кожи. Кларитромицин и спирамицин в комбинации с метронидазолом эффективны и безопасны при одонтогенных инфекциях. При лечении периодонтита спирамицин превосходил по эффективности эритромицин и тетрациклин, особенно при сочетании с метронидазолом.

ЭРИТРОМИЦИН

Клиническое значение имеет активность в отношении грам(+) кокков, хламидий, микоплазм, легионелл, кампилобактеров. В последние годы отмечено появление устойчивых к эритромицину пневмококка и пиогенного стрептококка. Биодоступность – от 30 до 65% и снижается в присутствии пищи. T_1/2 1,6–2,5 ч. Часто вызывает диспепсические расстройства.

КЛАРИТРОМИЦИН

Большая устойчивость в ЖКТ, более высокая биодоступность (55%), не зависящая от приема пищи. T_1/2 3–7 ч. Высокая активность в отношении H. pylori.

АЗИТРОМИЦИН

Лучше действует на грам(-) флору – особенно Н. influenzae. Устойчив в кислой среде, создает более высокие концентрации в тканях. Биодоступность 40%, мало зависит от пищи, длительный T_1/2 55 ч. Возможно проведение коротких курсов терапии (1-3 дня), вызывает меньше НЛР и лекарственных взаимодействий.

СПИРАМИЦИН

Устойчив в кислой среде, биодоступность не зависит от пищи, высокие и стабильные концентрации в тканях; длительный T_1/2; вызывает меньше НЛР, нет лекарственных взаимодействий. Содержится в высоких концентрациях в слюне, проникает глубоко в десну и альвеолярные отростки.

ЛИНКОЗАМИДЫ

Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин) обладают бактериостатическим эффектом, обусловленным ингибированием синтеза белка рибосомами микробной клетки.

Спектр активности грам(+) кокки (стафилококки), пептострептококки, фузобактерии, актиномицеты, грам(-) анаэробы, пигментобразующие анаэробы и др.), а также B. fragilis. Активность клиндамицина значительно выше, чем линкомицина.

Биодоступность клиндамицина существенно выше (90%) и не зависит от приема пищи. Высокие концентрации достигаются в костной ткани. Метаболизируются в печени. T_1/2 2,5–3 ч, в 2 раза короче, чем линкомицина, не изменяется при почечной недостаточности.

Нежелательные реакции. Наиболее часто наблюдаются боли в животе, диарея, тошнота, рвота, глоссит. Псевдомембранозный колит является основной причиной ограничения применения линкозамидов. При подозрении на псевдомембранозный колит (жидкий стул с примесью крови) необходима отмена препарата, проведение ректороманоскопии, коррекция водно-электролитного баланса, назначение антибиотиков, активных против C. difficile (метронидазол или ванкомицин).

Лекарственные взаимодействия.Могут усилить нервно-мышечную блокаду в сочетании с ингаляционными наркотическими средствами или миорелаксантами (для устранения используются антихолинэстеразные ЛС, кальция хлорид). Угнетение дыхания возможно при сочетании с опиоидными анальгетиками. Абсорбирующие антидиарейные препараты (аттапульгит) снижают всасывание линкозамидов в ЖКТ, поэтому необходимы 3-4 часовые интервалы между приемами препаратов. Не сочетать с хлорамфениколом или макролидами ввиду их антагонизма.

Показания к применению. Применяются при стрептококковом тонзиллофарингите при аллергии на пенициллины. Аспирационная пневмония, инфекции мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальные инфекции, инфекции малого таза. Местно – при бактериальном вагинозе и угревой сыпи. В стоматологиилинкозамиды чаще применяются у пациентов с аллергией на b-лактамы. Клиндамицин может применяться для профилактики эндокардита при манипуляциях в полости рта, как альтернатива амоксициллину.

НИТРОИМИДАЗОЛЫ

К производным нитроимидазола относятся метронидазол, тинидазол, орнидазол. В основном отличаются по длительности T_1/2, поэтому имеют различные режимы дозирования.

МЕТРОНИДАЗОЛ

Антианаэробный препарат. Резистентность анаэробной флоры отмечается очень редко.

Спектр активности. Действует на спорообразующие (клостридии, включая С. difficile) и неспорообразующие анаэробы. Несколько менее чувствительны анаэробные кокки – пептострептококки, пептококк., поэтому при одонтогенной инфекции метронидазол лучше сочетать с b-лактамами. Активен в отношении простейших (трихомонады, лямблии, амебы и др.) и H. pylori.

Фармакокинетика. Биодоступность при приеме внутрь составляет 80% и практически не зависит от пищи. Хорошо распределяется в организме, терапевтические уровни определяются в слизистых оболочках, плевральном экссудате, полостях абсцессов, головном мозге. Активно секретируется со слюной. Метаболизируется в печени, выводится с мочой и стулом. T_1/2 6-8 ч, не изменяется при почечной недостаточности.

Нежелательные реакции. Со стороны ЖКТ: глоссит, стоматит, металлический привкус, ксеростомия, тошнота, анорексия. Нейротоксичность: нарушение координации движений, раздражительность, бессонница, тремор, судороги. Иногда транзиторная нейтропения, тромбоцитопения. Дисульфирамоподобныйэффект. Вызывает тератогенный эффект, не должен применяться в первом триместре беременности.

Лекарственные взаимодействия. Метронидазол ингибирует метаболизм непрямых антикоагулянтов. Снижение концентрации метронидазола в крови с ослаблением эффекта отмечается при одновременном применении фенобарбитала, фенитоина или рифампицина.

Показания к применению. Анаэробные инфекции; инфекции кожи, мягких тканей, костей; абсцессы мозга; эрадикация H. pylori (в сочетании с антисекреторными препаратами, амоксициллином или кларитромицином), протозойные инфекции (трихомониаз, лямблиоз, амебиаз); псевдомембранозный колит; периоперационная антибиотикопрофилактика в абдоминальной хирургии и гинекологии. В стоматологии метронидазол в сочетании с b-лактамами применяется при одонтогенной инфекции (пульпит, периодонтит). Препарат выбора для лечения язвенного гингивита.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: