Опишите подход к пациентам, не отвечающим на терапию нейролептиками.

У пациентов, не отвечающих на терапию нейролептиками, следует пересмотреть диагноз, особенно в случае шизофрении и биполярного аффективного расстройства, которые в ост­рую фазу могут быть весьма сходны. При пересмотре диагноза: 1) исключите наличие скры­тых соматических заболеваний, которые могут отягощать симптомы или вызывать терапев­тическую резистентность; 2) исключите злоупотребление алкоголем или другими психоак­тивными веществами, которое может имитировать или отягощать ряд психических симпто­мов; 3) убедитесь, что пациент получает адекватные дозы антипсихотика в течение достаточ­ного периода времени.

Типичные нейролептики имеют терапевтическое окно; таким образом, пациенты, прини­мающие дозу, выходящую за рамки терапевтического окна, могут получать недостаточные или избыточные дозы препарата. Определение сывороточного уровня препарата при ста­бильном состоянии пациента помогает оценить дозировку некоторых нейролептиков (см. ниже; лучше всего изучены галоперидол и флуфеназин).

Частой проблемой при приеме нейролептиков является комплайенс. Пациенты чрезвы­чайно часто прекращают прием препарата вследствие мучительных побочных эффектов и, в результате этого, переживают декомпенсацию психотических симптомов. Для контроля комплайенса назначайте внутримышечные инъекции или наблюдайте за пациентом в тече­нии 30 мин после того, как он примет пероральную жидкую форму препарата. Для долговре­менной поддерживающей терапии применяются флуфеназин и галоперидол в медленно вы­свобождающихся депонированных формах, которые могут вводиться внутримышечно каж­дые 2—4 недели.

Убедитесь в том, что мучительные побочные эффекты не препятствуют эффективности тера­пии. Особое внимание следует обратить на акатизию, которая может имитировать или отяго­щать психотическую ажитацию. Вследствие псевдопаркинсонизма и чрезмерной седации паци­енты могут выглядеть депрессивными, а злокачественный нейролептический синдром может приводить к тому, что пациент выглядит хуже (например, кататоничным или делириозным). Ес­ли у пациента с шизофренией улучшение не развивается, то важно также не пропустить депрес­сию. Наконец, пациентам, которые не переносят или не отвечают на терапию типичными ней­ролептиками, показана попытка лечения атипичными нейролептиками (см. ниже).

10. Каким образом определение сывороточного уровня нейролептиков может помочь в клиниче­
ском контроле за пациентами?

Имеются данные о том, что как минимум некоторые нейролептики имеют терапевтиче­ское окно идеальных доз или уровней в крови. На сегодняшний день наиболее изученным препаратом является галоперидол. Наилучший терапевтический эффект у большинства па­циентов отмечается при сывороточном уровне галоперидола 5—12 нг/мл. Флуфеназин также хорошо исследован; рекомендованный сывороточный уровень составляет 1—2,8 нг/мл. Оп­ределение сывороточного уровня других препаратов помогает исключить субтерапевтиче­ский уровень у тех пациентов, у которых препарат быстро метаболизируется, плохо всасыва­ется или при отсутствии комплайенса. Если лаборатория указывает терапевтический диапа­зон препаратов, целесообразно узнать, откуда получены такие рекомендации. При приеме

* Полиморфная желудочковая тахикардия (ЧСС 200—350 в мин) на фоне удлинения интервала QT (обычно >500 мс). — Примеч. ред.

Глава 48. Анти психотические препараты 313

атипичного нейролептика клозапина клинический ответ у пациентов должен отмечаться при сывороточном уровне препарата, превышающего 350—410 нг/мл.

11. Назовите возможные проблемные взаимодействия между нейролептиками и другими лекар­
ственными средствами.

• Антихолинергические средства могут повышать у пациентов риск развития антихоли-
нергического делирия.

• Значительное число препаратов в комбинации с нейролептиками могут вызывать или
ухудшать гипотонию или ортостатические явления. Эти вещества включают барбитура­
ты и небарбитуровые снотворные, наркотики, бензодиазепины, ингибиторы ангиотен-
зин-превращающего фермента, гипотензивные препараты, антидепрессанты, метиддо-
па, анестетики и адреналин.

• Седативный эффект может усиливаться при комбинации нейролептиков с бензодиазе-
пинами, седативными средствами, наркотиками, циметидином, антидепрессантами
и антигистаминовыми средствами. В частности, комбинация хлорпромазина и мепери-
дина может привести к гипотонии и вялости.

• Литий и антидепрессанты могут отягощать экстрапирамидные побочные эффекты
(псевдопаркинсонизм и острые дистонии) (5).

12. Что представляет собой поздняя дискинезия? Почему следует опасаться хронического приме­
нения антипсихотических препаратов?

Поздняя дискинезия представляет собой синдром аномальных непроизвольных движе­ний, таких как сокращения жевательных мышц, хореоатетоидные движения конечностей или даже туловища и шеи, а также лицевые гримасы или тики. Задолго до появления нейро­лептиков подобные движения были отмечены у пациентов, страдающих шизофренией и имеющих повышенный риск развития данного синдрома. Поздняя дискинезия часто раз­вивается спустя месяцы или годы после лечения нейролептиками и отмечалась при приеме всех доступных типичных антипсихотиков. Она возникает примерно у 15—20% пациентов, получающих длительную терапию нейролептиками; риск существенно возрастает у пожи­лых. Любопытно, что она временно маскируется при увеличении дозы нейролептиков и за­частую резко ухудшается при снижении дозировки.

13. Каким образом можно предотвратить или купировать позднюю дискинезию?

Пациентов, получающих терапию нейролептиками, следует обследовать на предмет на­личия аномальных непроизвольных движений перед началом терапии, затем - каждые 6 месяцев или при изменении дозы, а также при появлении подозрительных движений. При поддерживающей терапии пациенты должны получать наиболее низкие эффективные дозы препарата. При обследовании аномальные движения становятся более очевидными, ко­гда пациент не знает, что за ним наблюдают, или когда он сконцентрирован на выполнении заданий, таких как быстро чередующиеся движения. Дискинезии при синдроме отмены мо­гут возникать вскоре после отмены нейролептика. В небольшом, но существенном проценте случаев поздняя дискинезия может становиться стойкой и приводить к обезображиванию.

К сожалению, эффективного лечения поздней дискинезии не существует; хотя витамин Е (в дозе 400 ME 3—4 раза в сутки) вызывал уменьшение симптомов у некоторых пациентов, особенно у лиц молодого возраста или у которых синдром развился недавно. Представляет­ся, что атипичный нейролептик клозапин не вызывает данного нарушения и может облегчать симптомы у пациентов с уже развившейся поздней дискинезией (см. ниже), нуждающихся в продолжении антипсихотической терапии. Рисперидон, оланзапин и кветиапин, видимо, гораздо меньше склонны вызывать данный синдром, чем типичные нейролептики, хотя дан­ные по долговременному применению этих препаратов в настоящее время ограничены.

314 VI. Лечебные подходы в психиатрии

14. Опишите злокачественный нейролептический синдром.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) представляет собой потенциально фатальный побочный эффект, который включает:

• гипертермию (до 42°С) при отсутствии инфекции;

• ригидность (по типу «свинцовой трубы» и генерализованная) и прочие неврологичес­
кие признаки (например, акинезия и дискинезия);

• вегетативная дисфункция, приводящая к тахикардии, лабильной гипертензии, обиль­
ной потливости и бледности (сочетание симптомов широко варьирует);

• изменения психического статуса варьируют от мягкой оглушенности, вплоть до ступо­
ра и комы (примерно у 70% пациентов);

• другие возможные симптомы включают: рабдомиолиз* (с повышением уровня креа-
тинфосфокиназы в 40—90% случаев), дизартрию, дисфагию, мутизм, рефлекс Бабин-
ского, гиперсаливацию, опистотонус.

ЗНС, как правило, развивается спустя 2 нед. после назначения или повышения дозы ти­пичных нейролептиков, но может появляться и спустя месяцы терапии постоянной дозой препарата. Он развивается в течение 24—72 ч и продолжается 5—10 дней при пероральном приеме препарата и значительно дольше при внутримышечном введении депонированных форм. Смертность при ЗНС составляет 15—20%. Необходима быстрая постановка диагноза и отмена нейролептиков. Лечение первично поддерживающее, однако полезны могут быть дантролен и бромкриптин. Описаны отдельные случаи развития ЗНС, связанные с приемом клозапина, рисперидона и оланзапина.

15. Что такое клозапин?

Клозапин (клозарин) — трициклический дибензодиазепиновый нейролептик. Он был синтезирован в 1960-х гг., но удален с американского рынка после того, как в Финляндии в 1970-х гг. умерли 8 из 16 пациентов, у которых на фоне приема клозапина развился аграну-лоцитоз. В других странах он продолжал использоваться и после этого. В 1990 г. он повторно поступил в продажу в США, после того, как было продемонстрировано, что в сравнении с ти­пичными нейролептиками:

• Клозапин более эффективен при лечении шизофренических пациентов, резистентных
к терапии; его эффективность охватывает как продуктивные психотические симптомы (та­
кие как галлюцинации и бред), так и хронические негативные симптомы (такие как социаль­
ная изоляция, ангедония, притупление аффекта и недостаточная инициативность).

• Клозапин менее склонен вызывать дофаминергические побочные эффекты (такие как
псевдопаркинсонизм, поздняя дискинезия и повышение уровня пролактина).

16. Каковы побочные эффекты клозапина?

Вследствие риска развития агранулоцитоза FDA настаивает на том, чтобы в начале лече­ния препарат выписывался еженедельно и также еженедельно проводился контроль клини­ческого анализа крови. Большинство случаев агранулоцитоза отмечаются в ходе первых ше­сти месяцев терапии. При еженедельном контроле риск агранулоцитоза снижается с 1-2% на начальных стадиях до 0,38% в ходе первых 5 лет использования после повторного внедрения клозапина в США (против 0,1% при приеме типичных нейролептиков). В настоящее время FDA позволяет, чтобы у стабильных пациентов после первых 6 мес. терапии контроль клини­ческого анализа крови и выписка препарата проводились раз в 2 нед. Несмотря на тщатель­ный контроль, некоторый риск смерти от агранулоцитоза сохраняется (19 смертей на более чем 180 000 пациентов, получающих клозапин в США; риск смерти составляет примерно 1/10 000). Прочие побочные эффекты могут включать дозозависимые судорожные припадки (5% при дозах свыше 600 мг/сут.), седацию, ортостатическую гипотонию, гиперсаливацию и увеличение веса. Риск судорожных припадков диктует необходимость низких стартовых доз и медленного увеличения дозы; кроме того, если пациент не принимал клозапин в тече­ние более чем нескольких дней, необходимо снизить дозу до прежней. * Острый некроз скелетных мышц. — Примеч. ред.

Глава 48. Антипсихотические препараты 315

17. Почему клозапин считается прототипом атипичных антипсихотиков?

Клозапин был обозначен как атипичный нейролептик вследствие спектра своих побочных эффектов и фармакологического действия. Он влияет на многие нейротрансмиттерные систе­мы. Его атипичные характеристики относят на счет того, что он обладает относительно высокой способностью к блокаде 5НТ₂-рецепторов и слабой — к блокаде Dl/02-рецепторов; при этом больше выражены дофаминергические эффекты в лимбической системе (связанные с антипси­хотическим действием), чем в стриарной системе (связанные с двигательными побочными эф­фектами). Средние дозы варьируют в диапазоне 250—450 мг/сут. с колебаниями 100—900 мг/сут.

Помимо шизофрении, эффективность клозапина установлена при многих психотических состояниях, включая биполярное аффективное расстройство, резистентное к терапии. Он оста­ется золотым стандартом эффективности среди антипсихотических препаратов, но его исполь­зование ограничено побочными эффектами, высокой стоимостью и необходимостью контроля.

18. Назовите другие применяемые сегодня атипичные нейролептики?

Помимо клозапина, в США доступны другие атипичные нейролептики: рисперидон (риспо-лепт, сперидан), оланзапин (зипрекса) и кветиапин (сероквель). Эти три препарата представ­ляются эффективными как при продуктивных, так и при негативных симптомах шизофрении.

19. Сравните их с клозапином по атипичным характеристикам.

Рисперидон обладает дозозависимыми дофаминергическими эффектами, которые не вы­ражены при оптимальных дозах 4 мг/сут. (диапазон 2—16 мг/сут.). При высоких дозах риспе-ридона возрастает риск развития псевдопаркинсонизма, акатизии и повышения уровня про-лактина, хотя он все равно ниже, чем при приеме типичных антипсихотиков.

Оланзапин (современный диапазон 7,5—20 мг/сут.) в высоких дозах также обладает неко­торым риском развития акатизии и повышения уровня пролактина; опять же этот риск ни­же, чем при приеме типичных нейролептиков. Хотя поздняя дискинезия может развиваться при приеме и рисперидона, и оланзапина, риск ее появления существенно ниже такового, наблюдаемого при приеме типичных нейролептиков. Оба эти препарата выглядят перспек­тивными при лечении других психических расстройств, например, рефрактерной к терапии мании. Хотя описаны отдельные случаи, в которых рисперидон вызывал манию, другие дан­ные указывают на то, что он не часто приводит к этой проблеме, особенно, при сопутствую­щем приеме нормотимиков.

Кветиапин (дозы варьируют в диапазоне 150—750 мг/сут.) наиболее похож на клозапин, так как он не склонен вызывать дофаминергические эффекты, такие как псевдопаркинсо­низм и повышение уровня пролактина, но данные о его эффективности ограничены.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: