Аминокислоты и их производные

В медицинской практике применяют лекарственные вещества производные n – аминобензойной кислоты (I), в том числе ее сложные эфиры, амиды, диметилфенилацетамиды; производные n – аминосалициловой кислоты (II) и производные м – аминобензой ной кислоты (III).

Источниками получения указанных соединений являются производные толуола, нитропроизводные, аминопроизводные и амиды бензойной кислоты, а также других указанных ароматических кислот. Для синтеза используют реакции гидрирования нитрогруппы до аминогруппы, окисления метильного радикала или другие способы образования карбоксильной группы, преобразования ее до сложных эфиров, амидов, а также введение в молекулу различных радикалов.

Химические свойства и превращения лекарственных веществ этой группы обусловлены наличием в молекулах аминогруппы, карбоксильной группы, а у производных n – аминосалициловой кислоты – также присутствием фенольного гидроксила. По указанным функциональным группам осуществляют идентификацию и количественное определение.

2. Сложные эфиры n – аминобензойной кислоты.

Сложные эфиры n – аминобензойной кислоты применяют в качестве местноанестезирующих средств. Предпосылкой создания этой группы синтетических лекарственных средств явилась попытка найти аналоги алкалоида кокаина, обладающего местноанестезирующим эффектом, но вызывающего пристрастия (кокаинизм). В результате исследования химической структуры производных кокаина и их фармакологического действия было установлено, что местноанестезирующий эффект обусловлен не всей молекулой кокаина, а отдельными ее структурными элементами, названными анестезиофорной группой (помечена пунктиром в структуре кокаина):

На основе полученных данных было синтезировано и исследовано несколько тысяч соединений различных классов, содержащих анестезиофорную группу. Механизм действия местноанестезирующих средств связан с их влиянием на процесс генерации возбуждения и способностью блокировать проведение импульса по нервным волокнам. Из них наиболее высокую активность проявили производные n – аминобензойной кислоты с общей формулой:

К ним относятся бензокаин, прокаина гидрохлорид, тетракаина гидрохлорид. Исходным продуктом для синтеза сложных эфиров n – аминобензойной кислоты служит n – аминобензойная кислотя (или ее хлорангидрид).

Свойства производных n – аминобензойной кислоты.

Лекарственное вещество	Химическая структура	Описание
Benzocaine – бензокаин (Анестезин)	Этиловый эфир n- аминобензойной кислоты (этил – 4 - аминобензоат)	Белый кристаллический порошок без запаха Т.пл. 89-920С
Procaine Hydrochloride – прокаина гидрохлорид (Новокаин)	β – диэтиламиноэтилового эфира n- аминобензойной кислоты гидрохлорид	Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл.154-1580С
Tetracaine Hydrochloride –Тетракаин гидрохлорид (Дикаин)	β – диэтиламиноэтилового эфира n- бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид	Белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл.147-1500С

По физическим свойствам сложные эфиры n- аминобензойной кислоты представляют собой белые или бесцветные кристаллические вещества без запаха. Бензокаин отличается очень малой растворимостью в воде. Он является слабым основанием, соли его не прочны и быстро гидролизуются. Прокаина гидрохлорид в щелочной среде также легко гидролизуется, в качестве стабилизатора используют 0,1 М раствор хлороводородной кислоты. Прокаина и тетракаина гидрохлориды очень легко или легко растворимы в воде. Все три лекарственных вещества растворимы или легко растворимы в этаноле. Бензокаин легко растворим в хлороформе и эфире, умеренно растворим в разведенной хлороводородной кислоте. Прокаина и тетракаина гидрохлориды мало растворимы в хлороформе и практически нерастворимы в эфире.

Таким образом, бензокаин можно отличить от других сложных эфиров n – аминобензойной кислоты по физическим свойствам.

Подлинность (по ФС) бензокаина, прокаина и тетракаина гидрохлоридов устанавливают по идентичности ИК – спектров, снятых после прессования в таблетках бромида калия в области 4000-400см^-1 и прилагаемых к ФС рисунков спектров стандартных образцов.

УФ – спектры испытуемых лекарственных веществ должны иметь характеристики, приведенные в соответствующих ФС. Так, УФ – спектр 0,005% - ного раствора бензокаина в хлороформе в области 230-350 нм должен иметь максимум поглощения при 290 нм. Раствор тетракаина гидрохлорида в воде (в присутствии фосфатного буфера с рН 6) в области 220-350 нм должен иметь 2 максимума поглощения при 227 и 310 нм, а также минимум поглощения при 249 нм. Для идентификации производных n – аминобензойной кислоты использованы также различные оптические характеристики электронных полос поглощения (сила осциллятора, фактор ассиметрии и др.).

НД рекомендуют как общие, так и частные реакции для испытания подлинности сложных эфиров n – аминобензойной кислоты. Одна из них основана на образовании азокрасителя. Это общая реакция для соединений, имеющих незамещенную первичную ароматическую группу, поэтому в нее вступают бензокаин, прокаина гидрохлорид.Тетракаина гидрохлорид не образует азокрасителей, т.к. представляет собой вторичный ароматический амин. Так можно отличать его от других лекарственных веществ данной группы. Общая схема образования азокрасителя:

Для гидрохлоридов (прокаина и тетракаина) характерна реакция обнаружения хлорид – ионов и реакция выделения осадков оснований после действия раствором гидроксида натрия.

Идентификацию производных n – аминобензойной кислоты можно осуществить с помощью общих реакций на первичные ароматические амины. Они образуют шиффовы основания, вступая во взаимодействие с альдегидами, например с n – диметиламинобензальдегидом в присутствии концентрированной серной кислоты. Появляется желтое или оранжевое окрашивние:

Являясь сложными эфирами, бензокаин и прокаин при взаимодействии с гидроксиламином в щелочной среде образуют гидроксамовые кислоты:

После подкисления хлороводородной кислотой и прибавления раствора хлорида железа (III) образуются гидроксаматы железа, имеющие у бензокаина красно – бурое, а у прокаина - вишневое окрашивание:

Выполняя гидроксамовую реакцию, следует строго соблюдать требования методики, т.к. она дает положительные результаты только при определенном значении рН.

Первичные ароматические амины вступают в реакции конденсации с 2,4 – динитрохлорбензолом, образуя имеющие хиноидную структуру соединения цвиттер – ионы:

Появляется желто – оранжевое окрашивание после добавления этого реактива, раствор гидроксида натрия и нагревания. Окрашенное соединение извлекается хлороформом после подкисления уксусной кислотой.

Под действием хлороформа и спиртового раствора гидроксида натрия первичные ароматические амины образуют изонитрилы – вещества, имеющие тошнотворный запах:

При нагревании тетрациклина гидрохлорида с 1-2 каплям раствора перманганата или дихромата калия также ощущается запах изонитрила.

Продукты конденсации производных n – аминобензойной кислоты с гексаметилентетрамином в присутствии концентрированной серной кислоты обладают слабо – фиолетовой флуоресценцией.

Лекарственные вещества этой группы могут быть идентифицированы с помощью некоторых осадительных (общеалкалоидных) реактивов (пикриновой, фосфорновольфрамовой, фосфорномолибденовой кислотами, хлоридом ртути (II) и др.), а также с помощью реакций галогенирования. Подобно другим первичным ароматическим аминам, бензокаин, прокаин гидрохлорид образуют дибром – или дийодпроизводные.

Частные реакции основаны на идентификации производных n – аминобензойной кислоты или продуктов их гидролиза по образованию окрашенных, газообразных или нерастворимых в воде соединений. Для бензокаина такой реакцией является гидролиз в растворе гидроксида щелочного металла:

Образовавшийся этиловый спирт можно затем обнаружить по реакции получения йодоформа. Прокаин и тетракаин также образуют продукты омыления, однако йодоформная проба в этих случаях отрицательна. При выполнении реакции на бензокаин с раствором йода в кислой среде (без нагревания) образуется коричневый осадок полийодида. Наличие этоксильного радикала в бензокаине можно подтвердить, действия уксусной и концентрированной серной кислотой. Образуется этилацетат, обнаруживаемый по характерному запаху.

Сложные эфиры n – аминобензойной кислоты при окислении образуют окрашенные или бесцветные продукты реакции. Под действием 5% - ного раствора хлорамина в кислой среде бензокаин легко окисляется с образованием окрашенного красно – оранжевого продукта, который извлекают эфиром. Если к раствору бензокаина в концентрированной серной кислоте прибавить азотную кислоту, то появляется желто – зеленое окрашивание, переходящее в красное после добавления воды и раствора гидроксида натрия. При смешивании раствора бензокаина в ледяной уксусной кислоте с оксидом свинца (IV) возникает красное окрашивание.

Для установления подлинности прокаина гидрохлорида выполняют реакцию с пергидролем и концентрированной серной кислотой. Постепенно появляется сиреневое окрашивание. Со смесью концентрированных серной и азотной кислот прокаин при нагревании образует оранжево – красное окрашивание.

При добавлении к 2,5 % - ному раствору прокаина гидрохлорида 0,15 мл хлороводородной кислоты и 1 мл 0,1 М раствора перманганата калия фиолетовое окрашивание тотчас исчезает. Эта реакция позволяет отличать прокаина гидрохлорид от других местноанестезирующих лекарственных веществ.

Тетрациклина гидрохлорид из растворов осаждается йодидом калия в виде йодоводородной соли. Под действием изотиоцианата аммония выпадает в осадок изотиоцианат тетркаина, температура плавления которого 130-132⁰С.

Тетракаина гидрохлорид при взаимодействии с йодатом калия в фосфорнокислой среде при нагревании образует фиолетового цвета продукт окисления с максимумом светопоглощения при 552 нм. Реакция является специфичной. Растворы бензокаина, прокаина, прокаинамида гидрохлоридов в этих условиях подобного окрашенного вещества не образуют.

Тетракаина гидрохлорид после нагревания с концентрированной азотной кислотой и прибавления к остатку раствора гидроксида калия приобретает кроваво – красное окрашивание. Реакция основана на его нитровании и последующем образовании калиевой соли орто – хиноидного соединения:

Прокаина гидрохлорид этой реакции не дает. Отличить тетракаина гидрохлорид можно также, идентифицировать продукты щелочного гидролиза:

При окислении выпадает белый осадок n – бутиламинобензойной кислоты, который растворяется в избытке хлороводородной кислоты:

Из полученного раствора n – бутиламинобензойной кислоты под действием нитрита натрия выпадает осадок N – нитрозосоединения этой кислоты:

ФС предусматривает установление пределов допустимого содержания в лекарственных веществах посторонних примесей, в частности n – аминобензойной кислоты и бензокаина (промежуточные продукты синтеза). Испытание выполняют методом ТСХ на пластинках, покрытых силикагелем F₂₅₄, или Силуфола УФ – 254. После хроматографирования пластинки сушат и детектируют в УФ – свете при 254 нм. Лекарственные вещества должны также выдерживать требования по микробиологической чистоте.

Для количественного определения сложных эфиров n – аминобензойной кислоты ФС – рекомендует нитритометрический метод. При определении бензокаина, прокаина гидрохлорида, как и других первичных ароматических аминов, происходит образование солей диазония:

Тетракаин, как и другие вторичные амины, образует N – нитрозосоединение:

Точку эквивалентности при титровании тетракаина гидрохлорида устанавливают с помощью внешних индикаторов. При нитриметрическом титровании сложных эфиров n – аминобензойной кислоты точку эквивалентности можно также устанавливать либо потенциометрически, либо используя внутренние индикаторы: нейтральный красный или смесь тропеолина 00 с метиленовым синим.

Гидрохлориды прокаина и тетракаина могут быть количественно определены по связанной хлороводородной кислоте методом алкалиметрии:

Титрование ведут в присутствии хлороформа, который извлекает выделяющееся основание. Возможно также аргентометрическое определение лекарственных веществ по хлорид – иону.

Известны методики бромид – броматометрического и йодхлорметрического определения бензокаина и прокаина гидрохлорида, основанные на образовании диброи - дийодпроизводных:

Производные сложных эфиров n – аминобензойной кислоты – местноанестезирующие средства. Бензокаин используют для местной анестезии кожи и слизистых оболочек в виде 5-10% - ных мазей, присыпок, масляных растворов, суппозиториев. Бензокаин назначают внутрь по 0,25 – 0,3 г в виде таблеток, порошков. Прокаин гидрохлорид широко применяют для спинномозговой и инфильтрационной анестезии в виде 0,25 -0,5% -ных водных растворов. Тетракаин гидрохлорид активнее прокаина, но и токсичнее его в 10 раз, поэтому он отнесен к списку А. Тетракаин гидрохлорид назначают главным образом для поверхностной анестезии в глазной и оториноларингологической практике в виде 0,5 – 2% -ных растворов, а также для перидуральной анестезии в виде 0,3: - ных растворов.

Производные п-аминобензойной кислоты применяются при местной анестезии кожи, слизистых оболочек, для спинномозговой и инфильтрационной анестезии, для поврхностной анестезии в глазной и оториноларингологической практике.

6.4. Иллюстративный материал слайды с уравнениями химических процессов по теме лекции, таблицы с показателями качества рассматриваемых препаратов.

Литература

Основная литература:

1. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 640 с.

2. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2008. – 616 с.

3. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии: Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

4. Государственная фармакопея Республики Казахстан: первое издание. – 1 том. – Астана: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. – 592 с.

Дополнительная литература:

1. Анализ лекарственных смесей / Под ред. А.П. Арзамасцева, В.М. Печенникова, Г.М. Родионова и др. – М.: Компания Спутник+, 2000. – 275 с.

2. Арыстанова Т.А., Ордабаева С.К. Стандартизация лекарственных средств: учебное пособие. – Алматы, 2002. – 98 с.

3. Государственный реестр лекарственных средств. – М.: 2001. – 1277 с.

4. Бейсенбеков А.С., Шаншаров Г.Б., Галымов Е.Г., Бейсенбеков Н.А. Стандартизация лекарств: учебное пособие. – Алматы, 2008. – 167 с.

5. Государственная фармакопея СССР: Х издание. – М.: Медицина, 1968. – 1079 с.

6. Государственная фармакопея СССР: XI издание. – М.: Медицина, 1987. – Т.1. – 334 с.

7. От субстанции к лекарству: учебное пособие / Под ред. чл.-корр. НАН Украины В.П. Черных. – Харьков: изд-во НФаУ «Золотые страницы», 2005. – 1244 с.

Контрольные вопросы

1.Какие химические свойства объединяют группу соединений «Пара-, мета-, орто-аминобензойные кислоты и их производные»?

2.Какие качественные испытания предъявляются для представителей пара- аминобензойной кислоты?

3.Какие методы предлагаются для оценки качества аминобензойных кислот?

4.Как требования возлагаются к условиям хранения лекарственных препаратов этих групп соединений?

5.Дайте пояснение стабилизации инъекционных растворов пара-аминобензойной кислоты.

6.Перечислите методы анализа для производных пара-, мета-, орто-аминобензойных кислот.

6.1. Тема. №25. Аминоспирты. Адреналин, эфедрина гидрохлорид.

Цель

Сформировать у студентов знания по лекарственным препаратам, производным аминоспиртов. Дать обзор по методам анализа, хранению, применению препаратов в зависимости от строения и химических свойств.

Тезисы лекции

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: