Глава 18 ПАТОЛОГИЯ В СИСТЕМЕ ЭРИТРОЦИТОВ

Вначале напомню, что эритроциты составляют большую часть форменных элементов крови. Их количество колеблется у женщин в диапазоне 3,5–4,5 х1012/л, у мужчин 4,0–5,0 х1012/л.

Эритропоэз — процесс структурной, метаболической и функциональной дифференцировки от полипотентной стволовой клетки до зрелого эритроцита. Протекает он у эмбриона, плода и взрослого человека в разных органах. У эмбриона начинается на 19–22-й день в кровяных островках желточного мешка и в мезодермальной ткани, после 5-й недели внутриутробного развития плода кроветворение идет преимущественно в печени и селезенке, а на 4–5-м месяце начинается костно-мозговой период гемопоэза, который сохраняется и у взрослых. Стадийность этого процесса известна из курса гистологии и физиологии, поэтому на нем останавливаться не будем. Напомню, что процесс дифференцировки эритробласта в ретикулоцит занимает около 3 суток, а продолжительность жизни эритроцитов составляет 100–130 дней. После этого они разрушаются в основном в селезенке, печени и костном мозге.

Многочисленные разновидности нарушений и реактивных изменений в системе эритроцитов объединяют в три группы: 1) эритроцитозы, 2) эритропении, 3) анемии.

Эритроцитозы

Эритроцитозы — состояния, характеризующиеся увеличением количества эритроцитов в единице объема крови по сравнению с нормой (>4,5 х1012/л у женщин и 5,0 х1012/л у мужчин).

Различают два вида эритроцитозов:

А. Первичные (самостоятельные формы болезни): 1) эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза), 2) «семейные» (наследуемые) эритроцитозы.

Б. Вторичные (симптомы других болезней или процессов):1) абсолютные (вследствие усиления эритропоэза и/или элиминации эритроцитов в сосудистое русло из костного мозга); 2) относительные: а) гемоконцентрационные (гиповолемические), б) перераспределительные.

Первичные эритроцитозы. Из эритремий в клинике наиболее часто наблюдается болезнь Вакеза (синонимы: эритремия, «истинная» полицитемия). Заболеваемость 0,6–1,6 на 100 000 чел. Относится к числу хронических гемабластозов (лейкозов). Причины — как и других опухолей — канцерогенные агенты различного характера. При этом важным условием реализации действия бластомогенных агентов является снижение активности антиканцерогенных и/или аутосомных механизмов противоопухолевой защиты организма, инактивирующих эти агенты, или последствия их действия — мутировавшие гены или активированные «онкогены».

В основе механизма развития эритроцитоза при болезни Вакеза лежит увеличение количества и неограниченная пролиферация клеток — предшественниц миелопоэза. Следовательно, наряду с увеличением количества эритроцитов нередко отмечается также гранулоцитоз, моноцитоз и тромбоцитоз (полицитемия).

Проявления:

1. В костном мозге — неопластическая пролиферация миелоидных клеток в проксимальных и дистальных отделах трубчатых костей. Этот процесс выявляется также в печени и селезенке.

В отличие от вторичных эритроцитозов, характерно снижение уровня эритропоэтина в плазме крови. На поздних стадиях эритремии часто развивается постэритремический миелофиброз, ведущий к уменьшению «плацдарма» эритропоэза, сочетающегося с анемией и нередко — с тромбоцитопенией.

2. В периферической крови — увеличение количества эритроцитов, ретикулоцитов, тромбоцитов, нейтрофилез (с ядерным сдвигом влево до метамиелоцитов), базофилия и моноцитоз, сочетающиеся с гиперволемией. Абсолютное содержание Нb в крови повышено (до 180–200 г/л), а цветовой показатель ниже нормы (отстает синтез Нb от процесса дифференцировки эритроцитов).

На финальных этапах болезни — эритропения, тромбоцитопения и даже панцитопения.

3. Расстройства функций сердечно-сосудистой системы. Проявляются развитием артериальной гипертензии, нарушением органно-тканевой и микрогемоциркуляции. Артериальная гипертензия — результат повышения периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса в связи с увеличением объема и вязкости крови.

Расстройства микроциркуляции наиболее часто имеют место в сосудах мозга, сердца, почек и обусловлены усиленным тромбообразованием (следствие полицитемии, увеличения вязкости крови, следовательно, снижения скорости ее тока по сосудам).

К числу первичных эритроцитозов еще относят ряд семейных, наследуемых заболеваний с неизвестной этиологией и патогенезом. Клиника и проявления такие же, но отличаются от болезни Вакеза неопухолевым характером активации пролиферации эритроидных клеток.

Вторичные абсолютные эритроцитозы. Причиной является повышение образования эритропоэтина. Наиболее часто это обусловливает следующие состояния:

1) Общая, как правило, хроническая гипоксия любого генеза. Гипоксия стимулирует продукцию эритропоэтина. Следовательно, эритроцитоз — обязательный симптом экзогенной и эндогенной гипоксии. При гипоксии эритроцитоз носит адаптивный, компенсаторный характер.

2) Локальная ишемия почки (обеих почек), реже — печени, селезенки (при кистах, отеке, стенозе артерии).

3) Опухолевый рост, сопровождающийся продукцией эритропоэтина (новообразования почки, печени, селезенки).

Проявления в периферической крови: увеличение числа эритроцитов и их предшественников ретикулоцитов. В отличие от эритремии, эритроцитозы обычно не сопровождаются тромбоцитозом и лейкоцитозом. Наблюдается умеренная полицитемическая гиперволемия.

Вторичные относительные эритроцитозы. Они характеризуются увеличением количества эритроцитов в единице объема крови без активации их продукции в костном мозге и без повышения их абсолютного числа в крови.

Наиболее частыми причинами развития являются:

1) снижение объема плазмы крови (гемоконцентрация) при потере организмом жидкости (диарея, рвота, плазморрагия), что обусловливает развитие полицитемической гиповолемии;

2) выброс в циркулирующую кровь эритроцитов из депо (при стресс-реакции, острой гипоксии, гиперкатехоламинемии) с развитием полицитемической гиперволемии.

Проявления обусловлены гемоконцентрацией с развитием нормо- или гиповолемической полицитемий и увеличением гематокрита.

Эритропении. Состояния, характеризующиеся снижением количества эритроцитов в единице объема крови ниже нормы (< 3,5 х1012/л у женщин и 4,0 х1012/л у мужчин). В чистом виде эритропении без одновременного снижения содержания Нb, как правило, не встречаются. Одновременно обычно отмечается параллельное снижение и Нb. Такие состояния называются анемией.

Анемии

Анемии — это состояния, характеризующиеся снижением общего количества Нb в организме и, как правило, его концентрации в единице объема крови. В большинстве случаев анемии сопровождаются и эритропенией. Исключением являются некоторые железодефицитные состояния, когда количество эритроцитов может быть нормальным или даже увеличенным.

От анемий следует отличать гидремии — состояния, обусловленные увеличением жидкой части крови (гемоделюция) при нормальном общем содержании Нb и эритроцитов. Концентрация Нb в единице объема крови при этом снижается (формальная картина анемии). Однако в данном случае говорят о «ложной» анемии, так как общее количество Нb не изменяется. Наблюдается после инфузии большого количества жидкости, плазмы или сыворотки крови, при беременности.

С другой стороны, при обезвоживании организма пациентов с анемией (рвота, понос, интенсивное потение и т.д.) может отмечаться «сгущение» крови (гемоконцентрация), при котором в единице объема крови количество Нb может быть нормальным или даже повышенным, несмотря на снижение его общего количества в организме. Значит, в клинике нужна тщательная дифференцированная диагностика таких состояний.

Итак, уясним, что основным и обязательным признаком анемии является снижение содержания общего Нb и в единице объема крови. Отсюда следует, что главная патофизиологическая сущность анемии и ее значение для организма определяются прежде всего уменьшением кислородной емкости крови, приводящей к гипоксии гемического типа. Именно с гипоксией связаны основные клинические симптомы и расстройства жизнедеятельности у больных анемией.

Виды анемий (в зависимости от различных критериев):

1) по причине: первичные (наследственные, врожденные), вторичные (приобретенные);

2) по патогенезу: постгеморрагические, гемолитические, дизэритропоэтические (вследствие нарушения кровообразования);

3) по типу кроветворения: нормобластический (нормоцитарный), мегалобластический (мегалоцитарный);

4) по регенераторной способности эритроцитарного ростка гемопоэза: регенераторные (0,2–1 % ретикулоцитов), гиперрегенераторные (< 1,0 %), гипорегенераторные (< 0,2 %), 4) арегегераторные (0 %), апластические (0 %);

5) по цветовому показателю: нормохромные (0,85–1,05), гиперхромные (> 1,05), гипохромные (< 0,85);

6) по размеру эритроцитов: нормоцитарные (7,2–8,3 мкм), микроцитарные (<7,2), макроцитарные (8,3–12), мегалоцитарные (>12–15);

7) по остроте течения: острые (развиваются в течение нескольких суток), хронические (наблюдающиеся в течение нескольких недель, лет).

Постгеморрагические анемии (ПГА)

Развиваются в результате потери значительного количества крови при кровотечении во внешнюю среду или в полости тела.

Ведущим патогенетическим звеном ПГА является уменьшение ОЦК, что ведет к гипоксии, сдвигам показателей кислотно-основного баланса, дисбалансу ионов в клетках и вне их.

В зависимости от скорости кровопотери выделяют острую и хроническую ПГА.

Острая развивается в связи с массивным кровотечением из поврежденных крупных сосудов (не менее 10 % ОЦК). Например, при ранении крупного сосуда, внематочной беременности, желудочном кровотечении.

Выделяют следующие стадии течения:

1) стадия коллапса. Клинические проявления характерны для коллапса: снижение АД, бледность, тахикардия: тахипноэ. Картина крови не отличается от нормы. Имеет место эквивалентное уменьшение общего содержания форменных элементов и плазмы крови (нормоцитемическая гиповолемия). Таким образом, гематокрит, число эритроцитов и уровень Нb остается в норме.

2) гидремическая стадия (следствие раздражения волюморецепторов). Возникает чувство жажды, значит, усиливается поступление жидкости извне, тканевая жидкость переходит в сосуды, спазм сосудов почек (уменьшается диурез, задерживается Na и вода). Параллельно происходит выброс эритроцитов из депо. После восстановления ОЦК появляются гематологические симптомы. Но оставшиеся в крови эритроциты и выброшенные из депо содержат нормальное количество гемоглобина (т.е. анемия на этой стадии носит нормохромный характер). Развивающаяся гипоксия стимулирует выделение эритропоэтинов почками, что стимулирует эритропоэз и приводит к развитию через 4–5 дней следующей стадии.

3) стадия ретикулоцитарного криза. В крови обнаруживают много молодых клеток эритроцитарного ростка. Ретикулоцитов > 2 % (гиперрегенераторная анемия). Цветовой показатель <0,85 (гипохромная анемия), так как скорость синтеза Нb отстает от темпа пролиферации клеток. В костном мозге в это время выявляются признаки интенсификации эритропоэза — повышается кличество эритробластов и ретикулоцитов. Эта стадия длится до 14 дней и переходит в четвертую стадию — стадию восстановления.

Хроническая ПГА — следствие длительных, часто повторяющихся кровотечений (язва желудка, гиперменорея, геморрой. Анкилостомная анемия — паразит питается кровью из кишечной стенки). Патогенез — он связан с нарастающим дефицитом железа в организме. Они являются частным вариантом железодефицитных анемий и носят, как правило, гипорегенераторный и гипохромный, микроцитарный характер.

Гемолитические анемии (ГА)

Эти разновидности анемий — результат преобладания интенсивности процесса гемолиза эритроцитов над их продукцией. Продолжительность жизни эритроцитов сокращается и не превышает 90–100 дней. При разрушении эритроцитов большая часть гемоглобина трансформируется в билирубин, который циркулирует в крови, проникает в ткани, а также выводится с экскрементами и мочой, что обусловливает развитие гемолитической желтухи со свойственными ей расстройствами функций.

По происхождению ГА разделяют на: I) вторичные (приобретенные) и II) первичные (наследственные и врожденные).

Приобретенные ГА. Причины — различные агенты физического, химического и биологического характера:

1) факторы физического характера. Ведущее значение имеет механическое повреждение эритроцитов: искусственные клапаны сердца, множественные протезы сосудов, «маршевая» гемоглобинурия (при травмировании эритроцитов в капиллярах стопы), при тромбообразовании в мелких сосудах (сдавливается мембрана эритроцитов или «разрезается» нитями фибрина) и т.д.;

2) химические факторы — это «гемолитические яды». Соединения свинца, цинка, фосфора, нитробензол, мышьяк, сульфаниламиды, фенацетин;

3) биологические — грибной, змеиный, пчелиный яды, экзо-и эндотоксины бактерий, продукты метаболизма паразитов (малярийный плазмодий, лейшмании), аутоантитела и т.д.

Наибольший удельный вес среди причин приобретенных ГА имеют как раз аутоантитела на эритроциты. Аутоиммунной агрессии могут подвергаться как зрелые эритроциты периферической крови, так и клетки эритроцитарного ростка в костном мозге.

Патогенез. При действии множества гемолитических факторов механизм лизиса эритроцитов заключается в дезорганизации фосфолипидно-белковой структуры их мембраны. Масштаб ее повреждений колеблется от микроразрывов до образования пор.

При этом нарушается полупроницаемость биомембран и клетка теряет катионы К+, фосфатные соединения, органические вещества и т.д. В клетку поступают ионы Nа+, Са2+. В клетку устремляется жидкость. Эритроциты гипергидратируются, набухают, становятся круглыми (сфероциты) и при значительной гидратации разрушаются в просвете сосудов.

Один из примеров — гемолитическая болезнь новорожденных при резус-несовместимости. У резус-отрицательной женщины в период беременности резус-положительным плодом образуются антирезус-агглютинины. Материнские антитела через плаценту проникают в кровь плода, вызывают агглютинацию его эритроцитов и их последующий гемолиз. Вследствие чего у новорожденного развивается гемолитическая желтуха (см. лекцию по патофизиологии печени) и анемия с эритробластозом. Эритробластоз — это реакция костного мозга в ответ на «штурмовой» распад эритроцитов в организме плода.

Гемолитическая болезнь новорожденных может проявляться в следующих формах: 1) ребенок погибает внутриутробно на 20–30-й неделе беременности; 2) рождается с универсальным отеком (водяночная форма); 3) рождается с тяжелой желтухой и анемией. Во всех случаях наблюдается увеличение селезенки и печени. При первой беременности гемолитическая болезнь обычно не развивается, так как низок титр антител. Прогноз болезни — тяжелый. Лечение — в первые 3–5 дней обменные переливания крови.

Профилактика: 1) досрочное (за 2 недели) родоразрешение; 2) десенсибилизация беременных с резус-отрицательной кровью (за три месяца до родов женщине трансплантируют кожный лоскут от резус-положительного мужа; 3) можно иммунизировать резус-отрицательного мужчину антителами против резус-фактора, полученными у беременной с резус-конфликтом. В организме такого мужчины вырабатываются антитела к антирезусным антителам матери (у мужчины резус-конфликт не развивается, он резус-отрицательный). Введение сыворотки крови, полученной от этого мужчины, беременной женщине ведет к уничтожению антирезусных антител в ее организме и предотвращает возникновение гемолитической болезни новорожденных.

Наследственные ГА. Гемолиз эритроцитов при наследственных ГА обусловлен генетически запрограммированным парциальным или сочетанным дефектом: 1) структуры мембран эритроцитов (мембранопатией); 2) их ферментов (ферментопатией); 3) молекул гемоглобина (гемоглобинопатией).

Мембранопатии. Развиваются вследствие дефекта структуры мембран, при котором преобладают в них либо аномальные белки (белковозависимые мембранопатии), либо аномальные липиды (липидозависимые мембранопатии). У человека наиболее распространены первые (белковозависимые). Рассмотрим некоторые из них.

1) Микросфероцитоз (болезнь Минковского–Шаффара) наследуется аутосомно-доминантно. Мембранопатия обусловлена значительным снижением содержания белка спектрина, нарушением связывания последнего с другими белками мембран. Кроме того, структура самого спектрина у больных с микросфероцитозом изменена. Все это обусловливает повышение проницаемости мембраны эритроцитов для ионов Nа+,Са2+и накопление их избытка, а также жидкости в гиалоплазме. Гипергидратированные эритроциты приобретают сферическую форму. Это снижает пластичность мембран эритроцитов, их способность к деформации в микрососудах. Проходя через селезеночные синусы, они не могут в достаточной степени деформироваться, теряют часть своей поверхности и превращаются в сфероциты малого размера (микросфероциты), кроме того, резко снижается их продолжительность жизни (до 8–15 дней).

Заболевание характеризуется длительным латентным течением часто с одним симптомом желтухи с микросфероцитозом. Провоцируют обострение переохлаждение, переутомление, инфекции. В остром периоде, т.е. при массивном гемолизе (в селезенке), наблюдается спленомегалия и желтуха с уробилирубинемией и уробилинурией, а также повышение температуры. Часто возникают трофические язвы (следствие микротромбов при гемолизе). Для данной патологии характерно то, что в селезенке происходит гемолиз не всех эритроцитов, а только тех, которые обладают наименьшей осмотической стойкостью. Селезенка как бы «отсекает» самые измененные эритроциты. Наиболее эффективный метод лечения — спленэктомия.

2) Эллиптоцитоз (овалоцитоз) также наследуется аутосомно-доминантно. Эритроциты (25–75 %) принимают овальную форму. В овалоцитах отсутствует несколько фракций мембранных белков, в том числе и спектрин.

Энзимопатии (ферментопатии). Причиной является генетический дефект, приводящий к дефициту и снижению активности ферментов эритроцитов, участвующих в процессе их энергетического обеспечения. Наследуются дефекты по рецессивному типу аутосомно или сцепленно с половой хромосомой.

Наиболее часто обнаруживают следующие дефекты:

а) дефекты активности ферментов гликолиза: пируваткиназы, гексокиназы, фосфофруктокиназы и др. Известно, что в эритроцитах ведущим путем ресинтеза АТФ является гликолиз. Следовательно, недостаток энергии АТФ обусловливает нарушение трансмембранного переноса ионов. Развивается их дисбаланс. Это сопровождается гипергидратацией и набуханием эритроцитов (они имеют увеличенный размер);

б) наиболее частая наследственная аномалия ферментов эритроцитов — снижение активности энзимов пентозофосфатного цикла. В ходе его реализации образуется восстановленная форма НАДФ, использующаяся для восстановления глютатиона. Восстановленный глютатион — необходимый компонент антиоксидантной системы эритроцитов. Значит, при таких энзимопатиях имеет место разрушение липопротеидных комплексов мембран;

в) дефицит ферментов самой системы глютатиона (глютатионсинтетазы, глютатионредуктазы и т.д.).

Последствия — активация липоперекисных реакций в эритроцитах, нарушения целостности их мембраны. Например, гемолитическая анемия, связанная с недостаточностью в эритроцитах глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Эту анемию называют также лекарственной, поскольку гемолиз провоцируется приемом лекарственных препаратов (сульфаниламиды, антипиретики, анальгетики, витамин К и др.). Заболевание сцеплено с Х-хромосомой, т. е. проявляется преимущественно у мужчин. Наиболее часто встречается у жителей «малярийного пояса» жарких стран или мигрантов из них, что связано с повышенной резистентностью дефицитных по Г-6-ФД эритроцитов к возбудителю тропической малярии. Таким образом, одно заболевание становится средством защиты от другого. Г-6-ФД участвует в глутатионовом цикле. При дефиците Г-6-ФО в эритроците снижается количество восстановленного глутатиона, следовательно, клетка уязвима к окисляющим воздействиям. Безъядерные эритроциты, в отличие от эритробластов, не способны к синтезу фермента. Поэтому при дефиците Г-6-ФД эритроциты быстро утрачивают минимум имеющегося восстановленного глутатиона и быстро стареют. Ускоренное старение эритроцитов называют прогерией (выявляется при электронной микроскопии).

Фавизм — частный случай Г-6-ФД-дефицитной анемии. В данном случае причиной острого гемолиза эритроцитов является употребление в пищу бобов или вдыхания пыльцы цветов бобовых растений (зона распространения — Италия, Греция, Турция, весь Ближний Восток). Из-за распространенности в период цветения бобовых растений даже получило название «багдадская сенная лихорадка».

Гемоглобинопатии. Наиболее часто это серповидно-клеточная анемия. Данная патология рассматривалась нами ранее в разделе «Патология наследственности». Патогенез — генетический дефект в структурном гене. В результате нарушается структура бета-цепей глобина в связи с заменой одной аминокислоты (чаще глютамина) на другую (валин).

Впервые это заболевание было обнаружено в 1904 г. чикагским врачом Джеймсом Херриком, обследовавшим больного студента, чьи предки были выходцами из Африки. Больной жаловался на слабость, кашель, лихорадку, головную боль. При исследовании крови была выявлена анемия: содержание Нb было в 2 раза меньше нормы, эритроциты отличались по размеру (микроцитоз) и по форме (похожи на полумесяц).

В основе образования серповидных клеток лежит свойство HbS полимеризоваться при переходе в восстановленную форму. Образующиеся полимеры представляют собой длинные нити, которые группируются в так называемые тактоиды, эти полимеры изменяют форму и вид эритроцитов. Полимеризация восстановленного HbS связана с его низкой растворимостью (в 25 раз ниже растворимости HbA). Образование тактоидов зависит от концентрации HbS в эритроците и парциального давления кислорода в крови: если содержание HbS в эритроцитах больше
45 % от общего количества, то его полимеризация наступает при парциальном давлении кислорода в 60 мм рт. ст. (в норме это имеет место в венозной части капилляра). Если содержание меньше 45%, то для полимеризации необходимо снижение рО2до 20 мм рт. ст. (высокогорье, выраженная гипоксия при наркозе и т.д.). Полимеризации способствует ацидоз. Если эритроцит, содержащий HbS, проходит капилляр быстрее, чем образуются цепи полимеризованного HbS и наступает реоксигенация, то образование серповидных клеток не происходит.

Диагностическая проба: пережатие пальца лигатурой (гипоксия) и взятие крови через 5–10 мин. При положительной пробе при микроскопии будут выявлены эритроциты характерной формы.

Клинически болезнь протекает в виде кризов. Различают болевые (тромботические, вазоокклюзионные), гемолитические, секвестрационные и апластические. У взрослых наиболее часто выявляют болевые кризы. А у детей чаще гемолитические: выраженная бледность, иктеричность кожи и слизистых, лихорадка. Объем гемолиза определяет тяжесть анемии. Наиболее тяжелым у детей является апластический криз. Характеризуется резким угнетением эритропоэза. В возрасте до четырех лет встречаются секвестрационные кризы. Здесь резко расширены венозные синусы селезенки и скопившиеся в них эритроциты оказываются отторгнутыми от общего объема эритромассы. В этом случае серповидные клетки в огромных количествах обнаруживаются только в селезенке, а в периферической крови — анемия без серповидных клеток.

При длительном течении заболевания присоединяется патология печени, сердца, ЦНС (из-за тромбоза). Характерен остеопороз — следствие асептического воспаления в костной ткани при тромбозах.

Патогенетическая профилактика — исключение ситуаций, способствующих полимеризации (профессиональный отбор, адекватный наркоз и др.).

Другим примером гемолитической анемии, связанной с нарушением синтеза Hв, служит талассемия.

Талассемия — это гемоглобиноз, основой которого является дефицит HвA без качественных нарушений его глобиновых цепей. Очень широко распространена в Средиземноморье (греч. talasia — море). Возникает вследствие патологии генов-регуляторов, в результате чего в процессе эмбриогенеза не происходит нормального переключения синтеза глобиновых цепей и начинается образование аномальных гемоглобинов в ущерб синтезу основного нормального гемоглобина (HbA).

В зависимости от того, синтез каких цепей (альфа или бета) снижен (вплоть до их полного отсутствия), выделяют две группы талассемий: альфа-талассемию и бета-талассемию.

При альфа-талассемии этиологическим фактором является частичная или полная делеция альфа-глобиновых генов-регуляторов, в результате чего синтез этих цепей снижается. Недостаточное их количество компенсируется в эмбриональном периоде избыточным синтезом гамма-глобиновых цепей. Этот гемоглобин называется Нb Bart s (от названия госпиталя Святого Варфоломея в Лондоне). После рождения недостаток альфа-глобиновых цепей восполняется синтезом бета-глобиновых цепей. Такой гемоглобин называют HbH. Таким образом HbBart s и HbH являются маркерами альфа-талассемии.

Клиническое проявление альфа-талассемии — гипоксия, которая возникает вследствие высокого сродства HbBart s и HbH к килороду (хуже отдают О2тканям). Анемия усугубляется еще и повышенным разрушением эритроцитов в увеличенной селезенке. HbH легко окисляется и по мере старения эритроцитов выпадает в них в виде преципитатов, что отрицательно сказывается на метаболических процессах в эритроците и снижает его пластические свойства.

При бета-талассемии нарушен синтез бета-цепей, входящих в HbA. Проявления — гипоксия, обусловленная малым количеством эритроцитов в периферической крови (следствие усиленного гемолиза и нарушенного эритропоэза). Гемолиз эритроцитов при бета-талассемии связан с потерей эластичности (ригидностью), что способствует задержке эритроцитов в селезенке и их лизису. Патогенетической терапии не существует. Спленэктомия малоэффективна.

Проявления гемолитических анемий:

1) В костном мозге. Как правило, сохраняется нормобластический тип кроветворения. Однако после выраженных гемолитических кризов могут появляться мегалобласты.

2) В периферической крови. Выраженность анемии при наследственных или приобретенных формах ГА различна в зависимости от их причин и состояния организма. При гемолитических кризах содержание Нb может снижаться до 40–50 г/л. В периоды стабильного состояния его уровень может достигать 90–110 г/л. Количество эритроцитов, как правило, снижено в разной степени. Содержание ретикулоцитов повышено, обычно до 12 %, но иногда и до 5–6 %.

Уровень Нb в эритроцитах (цветовой показатель) как при приобретенных, так и наследуемых ГА близок к норме или даже несколько выше ее. Вместе с тем при приобретенных ГА хронического течения часто цветовой показатель ниже 0,85.

Дизэритропоэтические анемии (ДА)
(вследствие нарушения кровообразования)

В зависимости от происхождения эти анемии условно делят на две группы:

А. Обусловленные нарушением эритропоэза в связи с преимущественным повреждением стволовых клеток: гипо- и апластические анемии.

Б. Обусловленные нарушением эритропоэза в связи с преимущественным повреждением клеток- предшественников миелопоэза и/ или эритропоэтинчувствительных клеток: 1) вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот эритроплазмоцитов (мегалобластические): витамин В12— и/или фолиево-дефицитные анемии (болезнь Аддисона–Бирмера); витамин В12— и/или фолиево-независимые анемии;
2) в результате нарушения синтеза гема (железодефицитные анемии);
3) вследствие нарушения синтеза глобина: талассемии; серповидно-клеточная анемия.

Дадим краткую характеристику анемий этих групп.

Гипо- и апластические анемии. Как правило, не представляют собой определенной нозологической формы, а являются синдромом других патологических процессов.

По происхождению могут быть: а) приобретенными (вторичными) или б) наследуемыми (первичными).

Приобретение — чаще результат действия одного или нескольких из трех групп причинных факторов:

1) физического характера (ионизирующая радиация);

2) химического характера (чаще лекарственные: левомицетин, бутадион, аминазин, цитостатики);

3) биологического происхождения (чаще вирусы: инфекционный гепатит, инфекционный мононуклеоз).

Патогенез. Любой из указанных выше механизмов (или их комбинация) обусловливает нарушение пролиферации и/или гибель стволовых гемопоэтических клеток, включая эритропоэтические, что и ведет к гипо- или апластическим анемиям.

Наследственная апластическая анемия. Впервые описана Фанкони в 1927 г. Причина — наследуемый по рецессивно-аутосомному типу дефект гемопоэтических клеток.

Патогенез — нарушение процессов репарации ДНК стволовых клеток, для которых характерна повышенная мутабельность.

Проявления. В костном мозге значительное уменьшение числа ядросодержащих клеток миелоидного ряда. Одновременно нередко обнаруживается увеличение числа лимфоидных клеток различной степени зрелости.

В периферической крови чаще всего — панцитопения, т.е. снижение числа всех видов форменных элементов крови. Исключением может быть нормальное число лимфоцитов. Содержание Нв в каждом эритроците в норме (нормохромия), однако общая концентрация его в крови резко снижается (в связи с эритропенией), достигая нередко уровня 20–30 г/л. Количество ретикулоцитов снижается.

Многие эритроциты превышают нормальный размер (макроцитоз, анизоцитоз) в связи с элиминацией незрелых клеток из костного мозга. Продолжительность жизни эритроцитов снижается.

Клинически — признаки гипоксии, тромбоцитопении (кровотечения), лейкопении (инфекции).

В12 - дефицитная анемия. Впервые эту разновидность ДА описал Аддисон в 1849 г., а затем в 1872 г. Бирмер, назвавший ее «прогрессирующей пернициозной» (злокачественной) анемией.

Причины: нарушение поступления с пищей в организм витамина В12или нарушение его усвоения.

Эти анемии протекают тяжело и трудно поддаются лечению. Напомню, что В12содержится в животных продуктах (яйца, сыр, мясо, печень, молоко). В этих тканях он связан с белком. При кулинарной обработке, а также в желудке (под влиянием ферментов) он освобождается от белка. В свободном состоянии В12образует комплекс с синтезирующимся в желудке гликопротеином (внутренний фактор Кастла) и в таком виде всасывается в кровь. Только 1 % витамина всасывается без участия внутреннего фактора. Запасы витамина в организме велики: 2–5 мг. В основном он депонирован в печени. В связи с этим дефицит витамина при значительном снижении его потребления и усвоения развивается лишь через 3–6 лет.

Недостаток витамина в результате снижения его всасывания может быть следствием: 1) уменьшения или прекращения синтеза внутреннего фактора (не исключен аутоиммунный механизм повреждения); 2) нарушения всасывания комплекса витамин + гликопротеин в подвздошной кишке; 3) повышенного расходования витамина, «конкурентного» использования его в кишечнике микробами.

Неусвоение В12в кишечнике может быть обусловлено паразитарной инфекцией. Конкурентом хозяина по отношению к витамину является широкий лентец. Вспомогательным диагностическим признаком дифилоботриозной анемии служит возникающая при этом эозинофилия. Парентеральное введение В12в количестве, потребляемом лентецом, способно вызвать у хозяина ремиссию. Однако присутствие лентеца не всегда вызывает мегалобластную анемию. Так, фиксация паразита ниже подвздошной кишки — основного места всасывания В12, не приводит к развитию анемии.

Патогенез. Недостаток витамина В12 любого происхождения обусловливает нарушение синтеза нуклеиновых кислот в эритрокариоцитах, а также обмена жирных кислот в них и в клетках других тканей.

Проявления. В костном мозге обнаруживается в большем или меньшем количестве мегалобласты (d > 15 мкм), а также мегалокариоциты. Нарушается дифференцировка и других клеток миелоидного ряда.

В периферической крови значительно снижается число эритроцитов, иногда до 0,7-0,8 х1012/л. Они большего размера, овальной формы, без центрального просветления. Как правило, встречаются мегалобласты. Во многих эритроцитах обнаруживаются остатки ядерного вещества (тельца Жолли) и нуклеолеммы (кольца Кебота). Характерны анизоцитоз и пойкилоцитоз. Эритроциты избыточно насыщены Нb. ЦП=1,1–1,3. Однако общее содержание Нb в крови существенно снижено в связи с уменьшением числа эритроцитов. Количество ретикулоцитов чаще снижено, как правило, наблюдается лейкопения (за счет нейтрофилов). В связи с повышенным гемолизом — билирубинемия.

В12-дефицитная анемия сопровождается и другими признаками авитаминоза: в связи с нарушением деления и созревания клеток наибольшие изменения в слизистых оболочках ЖКТ. Это сопровождается глосситом, формированием «полированного» языка (атрофия его сосочков), стоматитом, гастроэнтероколитом и неврологическим синдромом (вследствие изменений в нейронах). Все это усугубляет течение анемии.

Фолиево-дефицитные анемии. При дефиците поступления (много в мясе, печени, дрожжах) запасы ее в организме исчерпываются в течение 3–4 месяцев. Всасывается в верхнем отделе тонкого кишечника.

Причины развития — недостаточность поступления и всасывания фолиевой кислоты.

Патогенез. Недостаточность фолиевой кислоты вызывает нарушение синтеза и структуры ДНК. Это приводит к переходу нормобластического типа кроветворения на мегалобластический. Следовательно, проявления похожи на те, что при В12-дефицитной анемии. Однако отсутствует гастроэнтероколит и неврологический синдром.

Необходимо подчеркнуть, что В12- и фолиево-дефицитные анемии развиваются изолированно и весьма редко сочетанно. Во многом патогенез их сходен, но вместе с тем имеет и существенные различия. В связи с чем неверно ставить знак равенства между этими разновидностями мегалобластических анемий (В12- и фолиево-дефицитной). Эта неточность в названии и классификации приводит к тому, что больным с мегалобластической анемией назначают одновременно витамин В12 и фолиевую кислоту, хотя в этом нет необходимости.

Терапия анемий, связанных с дефицитом В12и фолиевой кислоты, заключается в парентеральном введении этих витаминов (при дифилоботриозе — удаление паразита). Пероральное введение названных витаминов неэффективно, поскольку начальным этапом этих анемий является нарушение усвоения данных витаминов в кишечнике.

Железодефицитная анемия. Встречается наиболее часто у человека. Составляет 2/3 от всех разновидностей анемий. В организме взрослого 4–5 г железа в составе различных белков. Основная часть (58 %) в Нb, 28 % — в мышцах, 8 % — в печени. После всасывания в кишечнике Fe попадает в плазму крови, где связывается с белком — трансферрином. Он доставляет Fe эритрокариоцитам костного мозга. Он же транспортирует в костный мозг Fe от клеток паренхиматозных органов и макрофагов. Железо доставляется к митохондриям, где оно соединяется с протопорфирином и участвует в образовании гема.

Причиной железодефицитных ДА является превышение потерь организмом железа в сравнении с его поступлением. При этом уменьшается содержание железа в плазме крови, костном мозге и в тканевых депо.

Железодефицитные анемии возникают при следующих состояниях:

1) хронических кровопотерях;

2) повышенной потребности в железе на фоне его экзогенной недостаточности (при беременности, лактации);

3) повышенном потоотделении (с потом выводится много железа). Например, при длительных значительных физических нагрузках, проживании в жарком климате, работе в горячих цехах;

4) неусвоении железа организмом: при ахлоргидрии (HCL ионизирует железо, что необходимо для его усвоения); при авитаминозе С (витамин C стабилизирует железо в двухвалентном состоянии, а трехвалентное железо не усваивается); при энтеритах и массивной резекции тонкой кишки;

5) у новорожденных при длительном однообразном (с дефицитом железа) вскармливании.

Патогенез. Дефицит железа в плазме крови и клетках организма обусловливает снижение его содержания в митохондриях эритрокариоцитов костного мозга. Это тормозит синтез гема, соединение его с глобином и, следовательно, образование Hb.

Одновременно нарушается синтез других железосодержащих соединений как в эритроцитах, так и в других клетках (цитохромы, каталазы, пероксидазы). Это обусловливает снижение резистентности к повреждающему действию перекисных соединений, повышает их гемолиз и снижает продолжительность жизни.

Проявления. В костном мозге сохраняется нормобластический тип кроветворения, часто наблюдается умеренная гиперплазия клеток красного ростка гемопоэза.

В периферической крови снижается количество эритроцитов и содержание Нb (до 30–40 г/л). ЦП снижается до 0,6. Количество ретикулоцитов различно: от нормы до сниженного (при хроническом течении) или повышенного (на начальных этапах). Характерны пойкилоцитоз, анизоцитоз (много микроцитов), наличие «теней» эритроцитов (снижено содержание в них Нb). Уровень железа в плазме снижен (сидеропения) до 1,8–7,2 мкмоль/л (N 12–30 мкмоль/л).

При значительном дефиците железа в организме наблюдается извращение вкуса, мышечная слабость, выпадение волос, ломкость ногтей, трещины кожи, атрофический гастрит.

Принципы и методы терапии гемолитических анемий: 1) устранение причины гемолиза (прекращение действия гемолиза литических факторов); 2) устранение эритропении (спленэктомия); 3) предотвращение гемосидероза (применение железосвязывающихпрепаратов, веществ, выводящих железо из организма); 4) устранение гипоксии (переливание эритроцитной массы, антигипоксанты, антиоксиданты); 5) коррекция КЩР (введение буферных растворов); 6) устранение последствий гемолиза (коррекция функции сердечно-сосудистой системы, почек, печени).

Принципы и методы терапии ДА: 1) устранение причины нарушения деления эритроцитов (прекращение действия повреждающих факторов, введение дефицитных факторов); 2) устранение гипоксии;
3) предотвращение гемосидероза; 4) коррекция КЩР; 5) устранение последствий гипоксии.

Глава 19
НАРУШЕНИЯ И ИЗМЕНЕНИЯ В СИСТЕМЕ ЛЕЙКОЦИТОВ.
ГЕМОБЛАСТОЗЫ

В крови здорового человека в условиях покоя до приема пищи содержится от 4 до 9 х109/л лейкоцитов. Большее число лейкоцитов находится за пределами сосудистого русла — в тканях, где они участвуют в реализации реакций иммунного надзора.

Выделяют следующие типовые формы изменения общего количества лейкоцитов в крови: 1. Лейкопении. 2. Лейкоцитозы. 3. Лейкемоидные реакции. Все они, в отличие от лейкозов, как правило, не являются самостоятельными заболеваниями, а относятся к числу реакций системы лейкоцитов, развивающихся при различных болезнях, патологических процессах и состояниях.

Очень кратко охарактеризую две последние формы.

Лейкоцитозы

Это состояние, характеризующееся увеличением числа лейкоцитов в единице объема крови > 9 х109/л.

Причины. Лейкоцитозы развиваются вследствие воздействия на организм разнообразных факторов физического (радиационное воздействие в малых дозах), химического (алкоголь, некоторые лекарства) и биологического характера (микробы, вирусы, комплекс А-Т, БАВ и тд.) эндогенного и экзогенного происхождения.

Механизмы развития: 1) стимуляция нормального процесса лейкопоэза и выход лейкоцитов из гемопоэтической ткани в периферическую кровь; 2) опухолевая активация лейкопоэза при лейкозах; 3) перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле; 4) гемоконцентрация.

Усиление лейкопоэза в результате действия причинного фактора обычно является следствием повышения уровня либо активности гуморальных стимуляторов лейкопоэза: лейкопоэтинов, колониестимулирующих факторов, либо снижения содержания ингибиторов пролиферации и индукторов дифференцировки клеток. При этом наблюдается увеличение числа пролиферирующих клеток лейкопоэтической ткани, сочетающееся, как правило, с дифференцированием их в зрелые лейкоциты. Лейкоцитозы с таким механизмом развития называют регенераторными, «истинными» или «абсолютными» в отличие от перераспределительных («ложных», «относительных»), при которых отмечается локальное увеличение числа лейкоцитов в каком-либо сосудистом регионе без признаков гиперплазии лейкопоэтической ткани и увеличения общего числа лейкоцитов в крови. Это может наблюдаться после значительной физической нагрузки («миогенный» лейкоцитоз), при травматическом, гемотрансфузионном, анафилактическом шоке (увеличение числа лейкоцитов в микрососудах легких, печени, кишечника).

Перераспределительный лейкоцитоз носит временный характер и не сопровождается возрастанием числа молодых клеток.

Гемоконцентрационный лейкоцитоз — это следствие гипогидратации организма различного происхождения (диареи, повторной рвоты, полиурии). При этом в единице объема крови возрастает не только число лейкоцитов, но и других форменных элементов.

Проявления. В периферической крови лейкоцитозы проявляются равномерным увеличением всех форм лейкоцитов или (чаще) преимущественно отдельных их видов: лимфоцитов, моноцитов, гранулоцитов. Это в большей мере определяется характером причинного фактора. Так, при аллергических реакциях отмечается обычно эозинофильный лейкоцитоз. Метаболиты и компоненты микробов, продукты распада клеток стимулируют миелопоэз и элиминацию в кровь гранулоцитов.

Истинные лейкоцитозы сопровождаются изменениями в лейкоцитарной формуле, связанными с увеличением в крови числа имеющихся и в норме молодых форм клеток и/или появлением тех, которые в норме отсутствуют. В таком случае говорят об изменении соотношения зрелых и незрелых форм лейкоцитов — об ядерном сдвиге гранулоцитов (чаще нейтрофилов) влево или вправо (термины связаны с расположением молодых нейтрофилов в левой части формулы). Повышение количества молодых и незрелых форм нейтрофилов обозначается как ядерный сдвиг влево, увеличение числа гиперсегментированных ядерных форм — как ядерный сдвиг вправо (последний еще называют дегенеративным ядерным сдвигом вправо).

Ядерный сдвиг влево разделяют на несколько степеней. О гипорегенеративном сдвиге говорят в случае увеличения содержания п/я нейтрофилов выше нормы — 6 % на фоне умеренного (10–11х109/л) лейкоцитоза. Регенеративный сдвиг характеризуется увеличением выше нормы процентного содержания п/я нейтрофилов и появлением метамиелоцитов на фоне более высокого лейкоцитоза (13–18 х109/л). Гиперрегенеративный сдвиг свидетельствует о выраженной гиперплазии миелоцитарного ростка лейкопоэтической ткани. Он сопровождается значительным увеличением уровня п/я нейтрофилов, наличием в крови большого числа метамиелоцитов, а также появлением миелоцитов и даже промиелоцитов. Общее число лейкоцитов при этом повышается до 20–25 х109/л, но может оставаться и нормальным.

В большинстве случаев лейкоцитоз сочетается с активацией функций лейкоцитов, в частности их фагоцитарной активности. Это способствует повышению специфической и неспецифической резистентности организма, отдельных его органов и тканей.

Однако лейкоцитоз, развивающийся при лейкозе в результате гиперплазии лейкопоэтической ткани опухолевой природы, сопровождается снижением функциональной активности лейкоцитов.

Лейкемоидные реакции. Относятся к числу типовых процессов в системе лейкоцитов, характеризующихся значительным увеличением числа их различных незрелых форм (вплоть до бластных клеток) и, как правило (но не всегда), повышением общего количества лейкоцитов в периферической крови. Такое название реакции получили в связи с тем, что изменения в крови похожи на те, что имеются при лейкозах, однако они не трансформируются в тот лейкоз, на который похожи.

Причины. Как правило, это реакция на внедрение в организм агентов биологического характера: вирусов, микробов, паразитов. А также веществ, появляющихся при иммунных процессах, распаде тканей и т.д.

Проявления. Характеризуются значительным увеличением числа незрелых форм лейкоцитов, нередко включая бластные клетки, обычно одного-двух отдельных видов лейкоцитов. По клеточному составу выделяют: миелоцитарные, моноцитарные, лимфоцитарные и смешанные формы лейкемоидных реакций. В зависимости от общего числа лейкоцитов в единице объема крови лейкемоидные реакции подразделяют на лейкопенические (число лейкоцитов < 4 х109/л), алейкемические (нормальное количество лейкоцитов), лейкемические (при их числе до 50–80 х109/л и выше).

Значение. Если сопровождаются увеличением количества зрелых форм — имеют защитное значение (усиливается фагоцитоз). В случае преобладания незрелых форм — резистентность организма снижается.

Лейкоцитарная формула. Подробно этот вопрос рассмотрим в курсе физиологии. Напомню, что лейкоцитарная формула отражает соотношение различных видов циркулирующих лейкоцитов в крови.

Важное уточнение — при характеристике изменений состава лейкоцитов следует оценивать как относительное, так и обязательно абсолютное их содержание. Во многих случаях направленность этих изменений совпадает. Часто встречается, например, относительная и абсолютная нейтрофилия. Однако отклонения относительного (процентного) содержания клеток не всегда отражают изменение их истинного, абсолютного числа в единице объема крови. Например, относительная нейтрофилия может сочетаться с абсолютной нейтропенией (содержание нейтрофилов может быть равно 80 %, а общее число лейкоцитов составляет лишь 1,0 х109/л).

При общей оценке состояния периферической крови нужно ориентироваться на абсолютные, а не на относительные величины, поскольку первые отражают истинное содержание тех или иных видов лейкоцитов в крови, а вторые — только соотношение различных клеток между собой и фактически необходимы лишь для расчета соответствующих абсолютных чисел.

Гемобластозы

Гемобластозами обозначают опухоли, возникающие из кроветворных клеток. К гемобластозам относят две разновидности опухолей: лейкозы и гематосаркомы. Лейкозы представляют собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань костного мозга. Долгое время в качестве синонима термина «лейкоз» использовался термин «лейкемия» — «белокровие», предложенный Р. Вирховым. Сейчас от него отказались в связи с тем, что к лейкозам относятся (помимо опухолей, поражающих лейкопоэтический росток) также новообразования из эритро- и мегакариопоэтических ростков кроветворной ткани. Кроме того, термин «лейкемия» подразумевает и увеличение числа лейкоцитов в крови, что при лейкозах наблюдается не всегда.

Уровень заболеваемости лейкозами в разных странах колеблется от 3 до 10 человек на 100 000 населения. При этом мужчины болеют различными формами лейкоза в 1,5 раза чаще, чем женщины. Максимальный уровень заболеваемости хроническими лейкозами отмечается у людей старше 40–50 лет, а острыми — в возрасте до 10–18 лет.

Гематосаркомы также происходят из кроветворных клеток, но находятся вне костного мозга. Кроме того, гематосаркомы, в отличие от лейкозов, характеризуются местным, локальным ростом. Их клетки не распространяются по системе кроветворения (до этапа метастазирования). Однако лейкозы и гематосаркомы могут «переходить» друг в друга: метастазирование лейкозных клеток за пределы костного мозга (в лимфоузлы, селезенку, миндалины) приводит к развитию гематосарком и наоборот — попадание клеток гематосарком в костный мозг обусловливает развитие лейкоза.

Этиология и патогенез гемобластозов. Причинами гемобластозов, как и других опухолей, являются канцерогенные агенты химической, физической и биологической природы.

Одно из важных условий, способствующих возникновению гемобластозов, — «наследственно-генетический» фактор. Об этом свидетельствуют, в частности: 1) наличие так называемых «лейкозных семей», 2) частое развитие лейкозов у людей с патологией хромосом (при трисомии 21-й пары, синдроме Дауна лейкоз бывает в 18–20 раз чаще), 3) высокая частота структурных изменений в хромосомах лейкозных клеток. Другим условием, способствующим реализации действия канцерогенных факторов, служит низкая активность антиканцерогенных механизмов противоопухолевой резистентности организма.

Трансформация нормальных гемопоэтических клеток в опухолевые является следствием изменения в геноме, обеспечивающим «переключение» нормальной генетической программы на программу формирования опухолевого атипизма. При этом под действие канцерогена опухолевой трансформации попадает одна гемопоэтическая клетка, затем дающая в процессе пролиферации начало клону «однотипных» гемобластозных клеток. Важное условие, способствующее опухолевой трансформации клеток гемопоэтической ткани, — это снижение активности антимутационных механизмов противоопухолевой защиты (первичный или вторичный иммунодефицит).

Характеристика атипизма гемобластозов. В основе формирования атипизма гемобластозов лежит процесс опухолевой прогрессии. Опухолевая прогрессия по своему существу является механизмом нарастания степени злокачественности опухолевых клеток. Повышенная и постоянная изменчивость свойств опухолей, обусловливая их гетерогенность, создает условия для все большей приспособленности их клеток к условиям среды, включая и возможность «ускользания» от цитостатической терапии.

К числу основных проявлений опухолевой прогрессии гемобластозов относят следующие: 1) трансформацию гемобластозов из моноклоновых в поликлоновые; 2) переход лейкозов от алейкемической формы к лейкемической; 3) метастазирование гематосарком в костный мозг — «лейкемизация» их; 4) метастазирование лейкозных клеток во внекостно-мозговую гемопоэтическую ткань, а также — вне органов гепоэза; 5) угнетение нормальных ростков кроветворной ткани с развитием анемии, тромбоцитопении; 6) снижение числа относительно дифференцированных опухолевых клеток и увеличение бластных их форм;
7) утрату ферментной специфичности лейкозных клеток; 8) нарастание признаков клеточного атипизма; 9) формирование устойчивости к воздействию противоопухолевых агентов. Процесс опухолевой прогрессии является основой формирования атипизма роста, обмена, функции и структуры гемобластозов.

Атипизм роста. В костном мозге при лейкозах обнаруживают клетки, относящиеся к двум качественно разным типам гемопоэза: нормальному и лейкозному. Кроме того, выявляются признаки патологического «омоложения» состава гемопоэтических клеток. Это отражает процесс диффузного увеличения числа делящихся лейкозных костно-мозговых клеток, в основном I–III классов, сопровождающегося нарастанием количества атипичных бластных и молодых клеток гемопоэтической ткани.

В периферической крови происходит следующий комплекс изменений:

1) нередко наблюдается лейкемическая картина крови, характеризующаяся увеличением количества лейкоцитов разной степени зрелости: бластных форм и их предшественников, молодых клеток. Этому способствует увеличение проницаемости (в условиях опухолевого процесса) гистогематического барьера, который в норме препятствует элиминации незрелых и бластных клеток из костного мозга в кровь.

В зависимости от общего количества лейкоцитов и наличия бластных клеток в единице объема крови выделяют четыре формы лейкоза: лейкемическую, когда число лейкоцитов больше 50–80´109/л и обнаруживается большое количество бластных форм лейкозных клеток; сублейкемическую, когда число лейкоцитов больше 9´109/л, но меньше 80´109/л, при наличии большого количества бластных клеток; лейкопеническую, когда число лейкоцитов ниже нормы и обнаруживаются единичные бластные лейкозные клетки; алейкемическую, при которой количество лейкоцитов в периферической крови нормально, а также отсутствуют бластные клетки. В данном случае увеличение количества атипичных лейкоцитов, их бластных и молодых форм выявляется в ткани костного мозга.

2) для острого миелобластного лейкоза (очень частая форма) характерно наличие признака «Hiatus leukaemicus» — лейкемического «провала». Он характеризуется наличием в крови, с одной стороны, бластных и молодых лейкозных клеток (чаще нейтрофильного ряда), с другой — зрелых сегментоядерных нейтрофилов и с третьей — отсутствием одной или нескольких переходных форм, например, миелоцитов, промиелоцитов. Причина — торможение или блок процесса созревания лейкозных клеток. Это характерное проявление атипизма дифференцировки опухолевых клеток вообще;

3) при хроническом миелолейкозе отсутствует признак лейкемического «провала», но, как правило, наблюдается так называемая «эозинофильно-базофильная ассоциация», которая характеризуется одновременным существенным увеличением количества базофилов и эозинофилов в периферической крови. Это следствие того, что образуется большое количество атипичных бластных клеток и их предшественников миелоцитарного «ростка» гемопоэза. Из них созревает соответственно и большее количество зрелых форм лейкозных гранулоцитов (в том числе эозинофилов и базофилов, которые в норме обнаруживаются в небольшом количестве);

4) спутником большинства лейкозов является анемия. Степень ее интенсивно нарастает при острых формах лейкозов. При хронических лейкозах анемия прогрессирует медленно.

Причины развития анемии: а) подавление пролиферации клеток нелейкозного-эритропоэтического «ростка» гемопоэза лейкозными клетками (в частности их метаболитами), а также интенсивным потреблением лейкозными клетками субстратов обмена веществ; б) торможение деления нормальных стволовых клеток, в том числе дифференцирующихся в эритроциты;

5) развитие лейкозов часто сопровождается выраженной тромбоцитопенией. Причины те же, что и при анемии;

6) тромбоцитопения и эритропения обусловливают снижение свертываемости крови. Мы знаем, что тромбоциты и эритроциты содержат большинство факторов свертывания;

7) геморрагический синдром. Проявляется частыми кровотечениями, в том числе в полости тела и полые органы (желудок, кишечник, мочевой пузырь). Причина — снижение свертываемости крови, а также «разрыхление» стенок сосудов в связи с образованием в них метастазов (гематосарком). Это биохимический атипизм, он проявляется в следующем: а) прекращается синтез в лейкозных клетках отдельных ферментов или, напротив, образуются новые, ранее отсутствовавшие в этих клетках энзимы. Например, нарастание степени «малигнизации» миелолейкоза сопровождается утратой опухолевыми клетками маркерных ферментов: кислой фосфатазы, миелопероксидазы; б) развиваются пара- и диспротеинемии. Парапротеинемия характеризуется появлением в крови иммуноглобулинов, синтезируемых атипичными В-лимфоцитами, которые отличаются от нормальных по биохимическому составу. Примером могут быть аномальные моноклоновые иммуноглобулины: свободные легкие цепи (белок Бенс–Джонса); «полумолекулы» иммуноглобулинов, состоящие из отдельных белковых цепей без дисульфидных связей.

В основе дис- и парапротеинемий лежит изменение генетической информации в атипичных лимфоцитах (экспрессия ранее «молчавших» или подавление «активированных» генов).

Структурный атипизм. Проявляется, с одной стороны, тканевым атипизмом — это изменение соотношения числа клеток (лейкозных) с другими клетками гемопоэтической ткани, а с другой — клеточным атипизмом (нарушением структуры отдельных клеток). Последний характеризуется увеличением объема клеток, изменением формы (уродливые клетки), нарастанием объема ядра, изменением числа, формы и объема субклеточных структур.

Главная причина формирования тканевого и клеточного атипизма лейкозов — изменения в геноме, что сопровождается нарушением синтеза нуклеиновых кислот, белков и липидов, необходимых для пластических процессов.

Функциональный атипизм. Характеризуется расстройством функций лейкозных клеток:

1) нарушением функционирования опухолевых клеток, относящихся к иммунокомпетентной системе (Т,-В-лимфоциты). Проявляется снижением фагоцитарной активности лейкоцитов, нарушением механизмов реализации клеточного и гуморального иммунитета. Все это обусловливает развитие иммунодефицита и, следовательно, снижение противоинфекционной устойчивости организма (часто развивается сепсис, фурункулез, пневмонии);

2) снижением специфических функций атипичных эритроцитов и тромбоцитов, соответственно при эритромиелозе, мегакариобластном и мегакариоцитарном лейкозах. Как следствие — развитие анемии, нарушение гемостаза с формированием тромбогеморрагического синдрома.

Совокупность указанных изменений при опухолевом атипизме лейкозных клеток приводит к ряду других проявлений, в частности, к развитию лихорадочных состояний, наблюдаются они у 60 % пациентов с лейкозами. Это следствие повышенного лизиса атипичных лейкоцитов, сопровождающегося высвобождением из них интерлейкина-1. Повышение температуры тела нередко возникает из-за развивающейся инфекции.

Кроме того, лейкозы характеризуются нарушением течения адаптивных процессов и реакций. Например, воспаление у пациентов с лейкозами протекает с преобладанием альтеративных, экссудативных и язвенно-некротических реакций (следствие депрессии иммунных механизмов, гипопротеинемии).

Виды лейкозов

Единой, общепринятой классификации лейкозов на сегодняшний день не разработано. В связи с этим они условно дифференцируются по нескольким признакам.

I. По виду клетки — «родоначальницы» лейкоза:

А. При острых лейкозах: миелобластный, лимфобластный, монобластный (миеломонобластный), эритромиелоз (эритролейкоз), мегакариобластный, плазмобластный, промиелоцитарный, недифференцируемый (морфологическими методами).

Б. При хронических лейкозах: миелолейкоз, лимфолейкоз, моноцитарный (миеломоноцитарный), эритромиелоз, эритремия, мегакариоцитарный.

Судя по названиям, понятно, что для острых лейкозов характерно наличие бластных и молодых лейкозных клеток. Хронические лейкозы являются более «зрелоклеточными» опухолями.

II. По общему количеству лейкоцитов и наличию бластных клеток в периферической крови: лейкемические, сублейкемические, лейкопенические, алейкемические.

Характеристика этих видов приведена выше.

III. По дифференцируемости лейкозных клеток:

1) морфологически дифференцируемые;

2) морфологически не дифференцируемые, но дифференцируемые по цитохимическим признакам (выявление пероксидазы, кислой фосфатазы, полисахаридов в лейкозных миелобластах; отсутствие реакций на пероксидазу и липиды в лимфобластах и т.д.);

3) морфологически и цитохимически не дифференцируемые.

IV. По течению и выраженности опухолевой прогрессии лейкозов:

1. Острые: 1) длительность течения лейкоза: обычно до 2–8 месяцев (при успешном лечении ремиссии > 5–10 лет); 2) в периферической крови: большое число бластов, лейкемический провал (при миелобластном лейкозе), признаки умеренной, но быстро нарастающей анемии, тромбоцитопении; 3) выраженная опухолевая прогрессия.

2. Хронические: 1) длительность течения, как правило, >2–4 лет (при усиленном лечении ремиссии >15–20 лет); 2) в периферической крови немного бластных клеток; 3) опухолевая прогрессия выражена незначительно.

<Таблица название>Отличие лейкозов и лейкемоидных реакций

Итак, лейкозы и лейкемоидные реакции по своему существу — качественно различные явления. Необходимо уяснить, что лейкемоидные реакции не переходят в лейкоз, с которым они морфологически сходны.

Глава 20
НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА

Гемостаз — система обеспечения и сохранения жидкого состояния крови и ОЦК путем предупреждения и остановки кровотечений.

Биологическое значение этой системы — поддержание гомеостаза путем обеспечения нормального кровоснабжения органов и сохранения необходимого ОЦК.

Механизмы гемостаза, фазность происходящих при этом процессов хорошо известны из курса физиологии. Напомню лишь, что система гемостаза очень сложна. Она включает в себя десятки факторов, обеспечивающих функционирование свертывающих, противосвертывающих и фибринолитических механизмов. Факторы системы гемостаза (прокоагулянты, антикоагулянты, ингибиторы антикоагулянтов и др.) содержатся, как правило, в неактивном состоянии в плазме, клетках крови и сосудистой стенке.

Нарушения функций системы гемостаза называют коагулопатиями.

Различают следующие их формы: 1) чрезмерное повышение свертываемости крови, что выражается усилением процесса тромбообразования — гиперкоагуляция; 2) значительное понижение свертываемости крови, что выражается ослаблением процесса коагуляции ее белков и формирования тромба — гипокоагуляция;

3) двухфазное нарушение свертываемости крови, при котором фаза гиперкоагуляции, сопровождаясь интенсивным потреблением прокоагулянтов, переходит в фазу гипокоагуляции — так называемая коагулопатия потребления.

Дадим краткую характеристику каждой из форм коагулопатий.

Гиперкоагуляция. Тромботический синдром

Повышение свертываемости крови и тромбообразования может происходить в результате: 1) повышения концентрации в крови прокоагулянтов; 2) чрезмерной активации прокоагулянтов, т.е. повышенного образования активированных факторов свертывания; 3) снижения концентрации или угнетения активности антикоагулянтов; 4) снижения концентрации или угнетения активности фибринолитических факторов. Первый путь развития гиперкоагуляции — наиболее редкий. Даже в нормальных условиях прокоагулянтов в крови содержится гораздо больше, чем необходимо для свертывания крови. Однако этот «потенциал» прокоагулянтов сдерживается активностью антикоагулянтов и фибринолитических факторов. Тем не менее встречаются случаи, когда гиперкоагуляция связана со значительным повышением концентрации плазменных или тромбоцитарных прокоагулянтов (при выраженной гиперпротромбинемии, гиперфибриногенемии, тромбоцитозе). В основе обычно лежит избыточный синтез прокоагулянтов, усиление тромбоцитопоэза или выраженная гемоконцентрация.

Второй путь встречается гораздо чаще. Причинами выступают тяжелая травма, оперативное вмешательство, ожоги, массивный гемостаз, шок, сепсис и др. Гиперкоагуляция при перечисленных патологических состояниях может достигать крайней степени в виде так называемого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома), характеризующегося образованием множественных тромбов как в магистральных сосудах, так и в микроциркуляторном русле.

Большое практическое значение имеют третий и четвертый пути формирования повышенной свертываемости крови. Например, тяжелый тромботический синдром развивается при дефиците антитромбина III (синтез нарушается при заболеваниях печени и почек, при злокачественных опухолях или генетическом дефекте). Он может быть обусловлен недостатком основного компонента фибринолитического механизма — плазминогена или дефицитом его активаторов, а также, напротив, избытком ингибиторов фибринолиза (антиплазминов и др.). Причины нарушения выработки фибринолитических факторов выявляются не всегда, однако во многих случаях расстройства фибринолиза связаны с повреждением стенок сосудов (при васкулитах, атеросклерозе и т.д.), ростом злокачественных опухолей, токсикозами.

Возможно лекарственное происхождение гиперкоагуляции крови. Например, гепарин и фибринолитические препараты, применяемые при лечении тромбозов, в случае длительного использования или сразу после их отмены могут провоцировать гиперкоагуляцию, поскольку первый из них в процессе своего действия снижает содержание антитромбина III в плазме, а вторые аналогичным образом действуют на уровень плазминогена. Этим же объясняется появление «рикошетных» тромбов в процессе лечения тромботического синдрома гепарином или фибринолитическими препаратами. Другой пример: длительный прием гормональных противозачаточных препаратов (препараты только с высокой дозой гормона) обусловливает усиление агрегационной способности тромбоцитов и снижение уровня антитромбина III.

Сам по себе тромботический синдром представляет значительную опасность для организма. При нем всегда существует угроза эмболии.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: