Механизм токсического действия

Цианиды угнетают окислительно-восстановительные Процессы в тка­нях, нарушая последний этап передачи протонов и электронов цепью ды­хательных ферментов от окисляемых субстратов на кислород.

Как известно, на этом этапе переносчиками протонов и электронов является цепь цитохромов (цитохромы b, С₁, С, а и а_з). Последовательная передача электронов от одного цитохрома к другому приводит К окисле­нию и восстановлению находящегося в них железа (Fе³⁺ - Fе²⁺). Конеч­ным звеном цепи цитохромов является цитохромоксидаза. Установлено. что энзим включает 4 единицы гема «а» и 2 единицы - «а_з». Именно - цитохромоксидазы электроны передаются кислороду, доставляемому к тканям кровью. Установлено, что циан-ионы (CN^-), растворенные в кро­ви, достигают тканей, где вступают во взаимодействие с трехвалентной формой железа цитохрома а_з цитохромоксидазы (с Fе²⁺ цианиды не взаи­модействуют). Соединившись с цианидом, цитохромоксидаза утрачивает способность переносить электроны на молекулярный кислород.

Вследствие выхода из строя конечного звена окисления блокируется вся дыхательная цепь и развивается тканевая гипоксия. Кислород с арте­риальной кровью доставляется к тканям в достаточном количестве, но ими не усваивается и переходит в неизмененном виде в венозное русло. Одновременно нарушаются процессы образования макроэргов (АТФ и др.). Активируется гликолиз, т. е. обмен с аэробного перестраивается на, анаэробный.

Помимо непосредственного действия цианидов на ткани, существен­ную роль в формировании острых симптомов поражения имеет рефлек­торный механизм.

Организм располагает специализированными структурами, чувствительность которых к развивающемуся дефициту макроэргов на много превосходит все другие структуры. Наиболее изученным из этих образо­ваний является каротидный клубочек (g/oтus caroticuт). Каротидный клу­бочек расположен в месте бифуркации общей сонной артерии на внут­реннюю и наружную. Через него за минуту протекает около 20 мл крови на 1 г ткани (через головной мозг - 0,6 мл). Он состоит из двух типов клеток (по Гессу): 1 тип - богатые митохондриями гломусные клетки, и 11 тип - капсулярные клетки. Окончания нерва Геринга, связываюшего структуру с ЦНС, пронизывают тела клеток II типа и приходят в сопри­косновение с клетками 1 типа. М. Л. Беленький показал, что рефлексы с гломуса возникают при изменениях рО₂, рН, других показателей обмена, которые отмечаются уже при минимальных нарушениях условий, нeобходимых для осуществления процесса окислительного фосфорилирования. Сильнейшим возбуждающим агентом этой структуры является цианистый калий. Был сделан вывод, что основная физиологическая роль каротидного клубочка - сигнализировать ИНС о надвигающемся нару­шении энергетического обмена. Есть предположение, что пусковым звеном формирующихся в гломусе рефлекторных реакций является пониже­ в клетках 1 типа уровня АТФ. Понижение уровня АТФ провоцирует вьrброс гломусными клетками химических веществ, которые и возбужда­ют окончания нерва Геринга. Хорошо известна чувствительность гломуса к ряду нейроактивных соединений, например, Н-холиномиметикам, ка­техоламинам. Однако известно также и то, что ни одно из них нe изменяет чувствительности структуры к цианиду. Действие адек­ватных раздражителей на гломус сопровождается возбуждением ЦНС, повышением АД, брадикардией, учащением и углублением дыхания, выбросом катехоламинов из надпочечников и, как следствие этого, гипергликемией и т. д. То есть всеми теми реакциями, которые отмечаются на ранних стадиях интоксикации веществами общеядовитого действия. Ка­ким бы образом ни нарушали токсиканты механизмы энергообеспече­ния, реакция организма во многом однотипна. Проявления интоксикации - сначала это эффекты, формирующиеся как следствие возбуждения и перевозбуждения специализированных регулирующих систем (напри­мер, гломуса), а затем - нарушение биоэнергетики непосредственно в тканях, и, прежде всего, быстро реагирующих на дефицит макроэргов (мозг).

Помощь: Амuлнитрит предназначен для оказания первой медицинской помо­щи. Ампулу с амилнитритом, которая находится в ватно-марлевой оберт­ке, следует раздавить и заложить под маску противогаза. При необходи­мости его можно применять повторно. В настоящее время антидотные свойства препарата склонны объяснять не столько его способностью к метгемоглобинообразованию (которая выражена слабо), сколько усиле­нием мозгового кровотока, развивающимся в результате сосудорасширя­ющего действия вещества (см. выше «Нитриты. Органические производ­ные»).

Антициан (диэтиламинофенол) является еще одним веществом, кото­рое можно использовать в качестве антидота. При отравлении синильной кислотой первое введение антициана в виде 20% раствора производится в объеме 1,0 мл внутримышечно или 0,75 мл внутривенно. При внутривен­ном введении препарат разводят в 10 мл 25-40% раствора глюкозы или 0,85% раствора NaCl. Скорость введения 3 мл в минуту. При необходимо­сти через 30 мин антидот может быть введен повторно в дозе 1,0 мл, но только внутримышечно. Еще через 30 мин можно провести третье введе­ние в той же дозе, если к тому есть показания.

Натрия тиосульфат (Nа₂S₂0_з), Как уже указывалось, одним из путей превращений цианидов в организме является образование роданистых соединении при взаимодействии с эндогенными содержащими серу веществами. Образующиеся роданиды, выделяющиеся из организма с мо­чой, примерно в 300 раз менее токсичны, чем цианиды.

Истинный механизм образования роданистых соединении до конца не установлен, но показано, что при введении натрия тиосульфата скорость процесса возрастает в 15-30 раз, что и является обоснова­нием целесообразности использования вещества в качестве дополнительного антидота (помимо препаратов, рассмотренных выше) при отравле­ниях цианидами. Препарат вводят внутривенно в виде 30% раствора по 50 мл. Натрия тиосульфат потенцирует действие других антидотов. Ока­зание неотложной помощи целесообразно начинать с метгемоrлобинообразователей, а затем переходить на введение других препаратов.

В процессе оказания помощи отравленным предусматривается при­менение и ДРУГИХ средств патогенетической и симптоматической тера­пии. Положительный эффект оказывает гипербарическая оксигенация.

35. Иприт (горчичный газ) - дихлордизтилсульфид, является серосодержащим веществом. Перегнанный иприт представляет собой бесцветную жидкость с очень слабым запахом горчицы (или касторового масла). температура кипения 217С, поэтому он испаряется медленно и является типичным стойким ОВ. Стойкость его на местности летом до 1-1,5сут. и более, в лесу до недели, в холодное время года до 5-7 сут. и более. Температура замерзания 14,4 С, плотность 1,28 г/см³,плотность паров по воздуху 5,5. Технический иприт (неочищенный) представляет собой темно-бурую маслянистую жидкость с запахом горчицы и чеснока.

Иприт является липидотропным веществом, он хорошо растворяется в органических растворителях (дихлорэтан, бензол, бензин, спирт четыреххлористый углерод, ацетон, керо­син), в жирах и липидах. В воде растворяется плохо. Хорошо проникает через неповрежденную кожу человека.

Иприт в воде медленно гидролизуется с образованием соляной кислоты и нетоксич­ного тиогликоля.

При кипячении и добавлении щелочных веществ гидролиз его в воде ускоряется. Иприт тяжелее воды, и на дне водоемов создается депо, из которого он постепенно растворяется, поэтому заражение водоема держится длительно.

Иприт дегазируется веществами, содержащими активный хлор, хлорной известью хлорамином, дихлорамином, гипохлоритом кальция и др. При этом в водной среде происхо­дит окисление атомарным кислородом, выделяющимися под действием хлорактивных веществ, и иприт превращается в нетоксичный сульфоксид, а при избытке окислителя может образоваться токсичный сульфон.

Механизм действия всех ипритов в принципе одинаков. В организме они реагируют по хлоралькильной, то есть по хлорэтильной связи, как алкилирующие агенты, присоеди­няясь к белкам, ферментам, нуклеопротеидам и другим веществам. Предварительно в про­цессе гидролиза в организме вначале образуются химически очень активные ониевые соединения как внутренняя перегруппировка электронов, которые и обусловливают алкилирующие свойства.

На месте всасывания в организм создаются высокие концентрации ипритов, поэто­му они алкилируют все белковые структуры клеток, вызывая нарушение и полную деньгурацию белков и гибель клеток, что проявляются как местный воспалительный и некроти­ческий язвенный процесс.

Иприта, в особенности азотистые, алкилируют азотистые основания нуклеиновых кислот: ДНК (дезоксирибонуклейновую кислоту) клеточного ядра и РНК (рибонуклеиновую кислоту) цитоплазмы. Наиболее легко иприты присоединяются к атому азота гуанина и аденина.

Алкилирование приводит к нарушению структуры ДНК, к сшивкам двухспиральной цепи ДНК, повреждениям хромосом, то есть к генетическим нарушениям. Избирательность заключается в том, что поражаются сильнее всего те ткани и органы, в которых проис­ходит усиленное размножение клеток-красный костный мозг, слизистая кишечника. Нарушения ДНК приводят прежде всего к резкому замедлению размножения клеток, что обозначается как цитостатическое действие ипритов. Наблюдается также гибель клеток в стадии митоза и появление в потомстве клеток с нарушенными генетическими приз­наками, то есть проявляется мутагенное действие ипритов, а в определенных условиях может быть и бластомогенное.

Цитостатическое и мутагенное действие особенно характерно для азотистых ипритов, поэтому они получили название ядов луча подобного действия, так как такие же изменения характерны при действии ионизирующей радиации.

Радиозащитные средства (радиопротекторы), такие как цистамин, АЭТ (аминоэтилизотиуроний) и другие, обладают свойством уменьшать тяжесть поражения ипритном и азотистым ипритом.

Цитостатическое действие азотистых ипритов используется в медицине. Некоторые производные их применяются для лечения злокачественных заболеваний крови (лейкоза лимфогранулематоза). К таким средствам относятся змбихин, новзмбихин, допамин, сарколизин, лейкеран, эндоксан и др.

Из ферментов к ипритам наиболее чувствительна гексокиназа, обеспечивающая фосфорилирование глюкозы. Угнетение ее приводит к нарушению углеводного обмена.

Азотистый иприт угнетает активность холинэстеразы и в соответствующих смер­тельных дозах вызывает судороги, как при поражении фосфороорганическими ОВ.

Сернистый иприт оказывает угнетающее действие на ЦНС, вызывает депрессию, без­участность, сонливость, в больших дозах - явления психоза и шокоподобное состояние.

Иприты оказывают также тератогенное действие, развивается фокомелия, дефекты развития головного мозга и др.

Все вышеизложенное свидетельствуют о сложном механизме действия и патогене­за поражении ипритами. До сих пор нет специфических антидотов этих веществ. Радиоза­щитные средства только в определенной степени защищают от резорбтивного действия ипритов.

Для поражений ипритом и азотистым ипритом характерны:

1) Отсутствие раздражающего действия и болезненности;

2) Сравнительно медленное развитие клиники поражения, наличие скрытого периода, когда клинические признаки поражения отсутствуют, продолжительностью от 1-2 до 8-10 ч. от момента воздействия иприта;

3) Медленное затяжное течение воспалительных процессов, трофические и иммунологи­ческие нарушения, склонность к инфицированию, медленное заживление.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: