Установление плотного контакта. Т-киллер прикрепляется к поверхности клетки-мишени. Между клетками образуется тесный контакт, или интерфейс, с узким синаптическим пространством.

Формы иммунного ответа: антителообразование, киллинг и иммунный фагоцитоз, иммунологическая память и толерантность и другие формы иммунного ответа

ГНТ, ГЗТ).

Иммунная система располагает независимым от системы комплемента способом уничтожения чужеродных клеток. Эта форма иммунного реагирования осуществляется непосредственно клетками-

киллерами и имеет название опосредованный клетками киллинг.

Киллинг способны осуществлять активированные фагоциты, Т-киллеры, естественные киллеры и некоторые другие клетки. Клетки-киллеры осуществляют санацию организма от чужеродных, трансформированных или инфицированных клеток.

Механизм клеточно-опосредованного киллинга достаточно универсален. Киллеры вырабатывают ряд веществ, обладающих цитотоксическим или цитолитическим действием: вызывают некроз нарушением целостности клеточной мембраны (или стенки) или индуцируют апоптоз. Цитотоксические субстанции синтезируются только при активации клетки. Киллеры осуществляют свою функцию дистантно (на расстоянии) или при непосредственном контакте. Мишенью для них являются раковотрансформированные, мутантные или зараженные вирусами клетки, грибы, простейшие, гельминты и некоторые бактерии. Способ распознавания киллерами генетической чужеродности клеток-мишеней определяется типом его антигенсвязывающего рецептора. Различают антителозависимую и антителонезависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность.

Антителонезависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность реализуется благодаря экспрессии на мембране иммунокомпетентных клеток рецепторов к Fc-фрагменту молекулы иммуноглобулина (FcR). Эти рецепторы являются трансмембранными белковыми молекулами и различаются по специфичности и аффинности. FcR всегда специализирован к определенному изотипу тяжелой цепи молекулы Ig. Различают также высокоаффинные и низкоаффинные FcR. Первые могут взаимодействовать с интактной молекулой иммуноглобулина, используя ее в дальнейшем как ко-рецепторный фактор (базофилы, тучные клетки), вторые- связываются уже с иммунным комплексом. Поэтому FcR называют «непрямыми» иммунорецепторами.

Антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность могут осуществлять активированные макрофаги, эозинофилы и естественные киллеры.

Активированные макрофаги продуцируют перекисные и NO-ион-радикалы и ферменты, которые могут поражать мембрану (или стенку) клетки на расстоянии или после фагоцитирования. Первичное распознавание чужеродных клеток происходит при помощи FcR по антителам, которые предварительно связались с поверхностными антигенами клеток-мишеней.

В антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности принимают участие ЕК с фенотипом CD16⁺CD56^мало. На своей поверхности они несут низкоаффинный FcR к молекуле IgG, связанной антигеном в иммунный комплекс. Этот фенотип ЕК постоянно циркулирует в кровотоке и других биологических жидкостях в поиске клеток, инфицированных различными паразитами (вирусами, бактериями, простейшими) и «помеченных» Ig. При контакте с зараженной клеткой ЕК индуцирует разрушение клеток-мишеней осмотическим лизисом (перфорин) или индукцией в них апоптоза (гранзимы, гранулизин).

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность эозинофилов имеет узкую противогельминтную ориентацию. Она реализуется благодаря наличию на их мембране низкоаффинных FcR к IgA или IgE, связанных в иммунные комплексы. При распознавании паразитов, уже «отмеченных» IgA или IgE, эозинофилы выделяют путем дегрануляции антигельминтные токсические факторы (ферменты и белковые токсины) и синтезируют цитокины, стимулирующие клеточное звено иммунитета, а также липидные медиаторы воспаления.

Антителонезависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность осуществляется без непосредственного участия молекулы Ig. Ее индукторами являются клетки лимфоидного ряда, несущие иммунорецепторы «прямого» распознавания. К этой группе клеток относятся Т-хелперы, Т-киллеры и CD16^-CD56^много естественные киллеры.

Выделяют прямой и непрямой (опосредованный) эффекторные механизмы антителонезависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.

Прямой механизм цитотоксичности предполагает совмещение индукторной и эффекторной функции одной и той же клеткой без посредников. Основной клеткой, использующей этот тип механизма, является Т-киллер (альфа-бетта тип). Эта клетка при помощи TCR распознает антиген в составе МНС I класса на мембране клеток собственного организма и определяет аллогенность клетки-мишени. Контакт зрелого активированного Т-киллера с чужеродной клеткой –мишенью запускает их цитотоксические механизмы: осмотический лизис (перфорин) и индукцию апоптоза (гранзимы, гранулизин).

Киллинг клетки-мишени осуществляется в несколько этапов:

Установление плотного контакта. Т-киллер прикрепляется к поверхности клетки-мишени. Между клетками образуется тесный контакт, или интерфейс, с узким синаптическим пространством.

2. Активация Т-киллера. Эффекторная клетка при помощи своего TCR анализирует комплекс МНС I класса. При установлении чужеродности этого комплекса Т-киллер активируется и начинает синтезировать токсические субстанции, которые накапливаются в гранулах. Происходит полярное перераспределение внутриклеточных органелл киллера. Гранулы, содержащие токсические субстанции, и аппарат Гольджи перемещаются в сторону ТCR, связанного с клеткой –мишенью. Это необходимо для обеспечения строго направленного действия.

3. Экзоцитоз токсических субстанций. Содержимое гранул выделяется в узкое синаптическое пространство между клетками путем экзоцитоза.

4. Токсическое воздействие. В результате воздействия перфорина в мембране клетки-мишени образуются поры, способные вызвать осмотический лизис. Через поры внутрь клетки проникают гранзимы и гранулизин и запускают апоптоз.

Точный механизм специфического распознавания Т-киллером мембранных антигенов клетки-мишени и направленный цитотоксический удар предотвращают ошибочный лизис собственных нормальных клеток. В процессе контакта с чужеродными клетками формируется иммунологическая память.

Повторное появление в организме клеток, несущих те же антигенные детерминанты, приводит к формированию реакции по типу вторичного иммунного ответа, т.е. киллерная активность отличается высокой интенсивностью и проявляется в очень короткие сроки.

Для ЕК, имеющих фенотип CD16^-CD56^много, свойственен другой вариант прямого цитотоксического действия. Эта клетка, получившая название «тканевой», не циркулирует в организме, а накапливается в портальных воротах печени и децидуальной оболочке беременной матки. CD16^-CD56^много ЕК экспрессирует на клеточной мембране много Fas-лиганда (белка клеточной мембраны). Мишенью для этих киллеров являются активированные лимфоциты, для которых характерен синтез в большом количестве Fas-рецептора. Связывание Fas-рецептора с Fas-лигандом индуцирует в активированном лимфоците апоптоз.

При помощи описанного механизма цитотоксичности CD16^-CD56^много ЕК иммунной системе удается элиминировать из организма лимфоциты, позитивно прореагировавшие на пищевые и эмбриональные аллоантигены. Это позволяет избежать развития пищевой аллергии или невынашивания беременности.

Подобный эффект также свойствен для Т-киллеров и Т1-хелперов. Элиминация активированных лимфоцитов путем индукции в них апоптоза- один из эффективных путей иммунорегуляции в периферических тканях, широко используемый иммунокомпетентными клетками.

Наиболее хорошо изучена последовательность событий, приводящих клетку к апоптозу в результате взаимодействия белков из семейства ФНО со специфическими рецепторами. Ярким представителем этой группы белков является система Fas/Fas-L. Следует отметить, что для этой системы не известны другие функции, кроме как индукции апоптоза клетки. Fas/APO-l/CD-95 -рецептор, по структуре, относящийся к рецепторам семейства ФНО. Взаимодействие Fas с Fas-L (лиганд) или с моноклональными антителами приводит к апоптозу клетки. Fas конститутивно экспрессируется на поверхности клеток многих типов: на тимоцитах, лимфобластоидных клеточных линиях, активированных Т- и В- лимфоцитах, а также на фибробластах, гепатоцитах, кератиноцитах, миелоидных клетках. Человеческий Fas состоит из 325 аминокислотных остатков и относится к мембранным белкам I типа. Т.е. в его структуре можно выделить внеклеточный, трансмембранный и цитоплазматический домены. Гомология аминокислотной последовательности среди рецепторов семейства ФНО высока. Примерно 80 аминокислотных остатков образуют домен смерти (DD), который вовлекается в белок - белковое взаимодействие с цитоплазматическими белками, генерируя сигнал смерти. Ген Fas у человека локализован в длинном плече хромосомы 10 и состоит из 9 экзонов.

Fas-L является цитокином и относится к семейству цитокинов ФНО. Fas-L экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах и натуральных киллерах, а также на клетках Сертоли и паренхимных клетках передней камеры глаза, что позволяет этим клеткам убивать любую Fas- экспрессирующую клетку, в том числе и активированный Т-лимфоцит. Этот механизм определяет появление защищенных от иммунной системы мест. Fas-L существует в двух формах - нерастворимой или мембраносвязанной и растворимой, отщепляемой от клетки с помощью металлопротеиназы. Растворимая форма человеческого Fas-L сохраняет свою активность. Подобно другим лигандам рецепторов семейства ФНО, Fas-L - гомотример связывается с 3 молекулами Fas.

При связывании лиганда с рецептором происходит олигомеризация цитоплазматических белков: DD (домен смерти), относящийся к рецептору, адапторного белка - FADD (Fas-ассоциированный домен смерти), содержащий DED - эффекторный домен смерти и прокаспазы-8:

В результате этого процесса происходит активация апоптоз-специфической протеазы - каспазы-8 и развиваются характерные для апоптоза процессы. Мутации в гене fas или в гене fas-L приводят к развитию аутоиммунных заболеваний.

Непрямой механизм цитотоксического эффекта характерен для Т-хелперов. При помощи TCR эти клетки способны распознать чужеродные антигены в составе МНС II класса. Однако сами они не являются эффекторами. Т1-хелпер активирует макрофаг, включая его цитотоксические свойства, а Т2-хелпер- эозинофил.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: