Антитела вырабатываются в малых лимфоцитах.

Каждый лимфоцит несет антитело только к одному антигену.

В организме имеются антитела ко всем или почти ко всем встречающимся в природе или даже не встречающимся в ней (синтетическим) антигенам.

Антиген, попадая в организм, реагирует только с тем лимфоцитом, который несет соответствующее ему антитело.

При контакте антигена с лимфоцитом, несущим антитело, соответствующее данному антигену, лимфоцит начинает делиться.

Поскольку химический состав лимфоцита определен генетически, при делении он производит точно такие же лимфоциты (а значит, и содержащие те же самые антитела). Таким образом, количество антител к данному антигену в организме возрастает.

Поскольку согласно теории Барнета антиген, проникший в организм, селектирует (выбирает) необходимый ему лимфоцит, а в результате этого контакта возникает новый клеточный клон, эта теория и получила название селекционно-клональной.

Барнетовская теория биосинтеза антител отвечает на те вопросы, перед которыми гипотеза Поулинга оказалась бессильной. Действительно, если наличие антител в лимфоците запрограммировано генетически, то становится понятным, почему антитела не вырабатываются к собственным белкам организма. Ведь если в процессе эмбрионального развития организм, в силу дурной генетической шутки, начнет программировать синтез антител к собственным тканям, он погибнет раньше, чем успеет появиться на свет.

С точки зрения этой теории хорошо объясним и феномен иммунологической памяти. Первично контактируя с лимфоцитом, антиген «снимает тормоза» с механизмов синтеза и воспроизводства. Все последующие поколения этого лимфоцита являются иммунологически расторможенными. и на повторное антигенное раздражение они начнут реагировать гораздо быстрее, чем в первый раз. Кроме того, если при попадании в организм иного антигена, который будет селектировать другой лимфоцит, на пути его поиска будут затронуты лимфоциты, уже «имеющие опыт» в процессах биосинтеза антител, то эти лимфоциты могут среагировать на «посторонний» иммунологический стимул усилением белковосинтетических процессов (по принципу, который в физиологии получил название доминанты).

В селекционно-клональной теории есть один важный пункт, требующий особого объяснения. Между гипотезами Эрлиха и Барнета есть сходство в одном положении, из-за которого эрлиховская теория боковых цепей была в свое время отвергнута. Барнет, как и Эрлих, полагает, что в организме исходно существуют антитела к любому антигену. Однако, учитывая положения современной генетики и теории вероятности, это утверждение можно обосновать. Генетический код отличается весьма большим разнообразием и учитывает весь накопленный в процессе эволюции опыт. Поэтому можно предположить, что в ДНК закодирован синтез антител на все антигены, с которыми данный вид сталкивался в процессе эволюции. А как же быть с антигенами, с которыми организм не сталкивался в процессе эволюционного развития? Здесь на помощь приходит теория вероятности. Чисто случайная комбинация нуклеотидов может быть такова, а число этих случайных комбинаций так велико, что определенное количество лимфоцитов будет нести в себе антитела с совершенно случайным набором детерминантных групп, которые также чисто случайно (по теории вероятности) окажутся комплементарными (т.е. соответственными) детерминантным группам совершенно нового для организма антигена. Возможен и еще один вариант. Антиген при контакте с лимфоцитом дает его ядру определенную информацию, в связи с которой перестраиваются процессы кодирования ДНК в данной клетке. Они изменяются так, что происходит замена некоторых детерминантных групп данного антитела в соответствии с антигеном, который контактировал с лимфоцитом и послал в его ядро порцию информации. Этот путь вполне возможен в связи с явлением соматического кроссинговера, когда в процессе митоза (а не только - мейоза) происходит обмен отдельными участками соседних хромосом. При этом меняется структура ДНК клеток из-за «встраивания» в ее молекулу в одной хромосоме «кусочка» ДНК из другой, а следовательно, происходит изменение генетического кода с учетом особенностей детерминантных групп антигена. Кроме того, в генах B-лимфоцита могут происходить случайные соматические мутации, которые вызывают те или иные изменения активного центра молекулы антитела.

Таким образом, в появлении в лимфоцитах антител, специфичных для любых антигенов, играют роль следующие факторы: генетическое программирование с учетом эволюционного опыта, случайная комбинация нуклеотидов, приводящая к синтезу антител к тем антигенам, с которыми организм в процессе эволюции не встречался, и получение ядром лимфоцита информации от самого антигена.

Резюмируя все сказанное, необходимо подчеркнуть, что селекционно-клональная теория биосинтеза антител Макфарлана Барнета является развитием теории боковых цепей Пауля Эрлиха, но на новом, более глубоком научном уровне.

Кроме антител, к гуморальным факторам иммунной защиты относится целый ряд веществ, которые синтезируются в организме. Это - лизоцим, содержащийся в слезах и слюне и обладающий бактерицидным действием, пропердин и система комплемента - гуморальные факторы, участвующие в иммунологических реакциях и облегчающие взаимодействие антител с антигенами, а также стимулирующие процессы фагоцитоза. Но самым главным, самым мощным гуморальным фактором иммунитета являются антитела.

Наряду с гуморальными в иммунной защите организма принимают участие и клеточные факторы. Прежде всего, - это клетки кожи и слизистых оболочек (кожные и слизистые барьеры), препятствующие проникновению антигенов в организм. Если же антиген в организм проник, то он встречается там с целым рядом других факторов клеточной защиты. Антиген вступает в контакт с гранулоцитами крови, которые захватывают его и начинают расщеплять, что осуществляется с помощью лизосомных ферментов. Установлено, что гранулоцитарные лейкоциты обладают иммунологической памятью. При повторном попадании того же самого антигена в организм лизосомы этих лейкоцитов начинают более быстро и в большем количестве активировать только те ферменты, которые необходимы для расщепления именно данного антигена.

Следующим важнейшим клеточным фактором иммунитета являются лимфоциты. Кроме выработки антител, они обладают рядом других, исключительно важных для иммунных процессов свойств. Выделяют две популяции этих клеток. Одна из них сравнительно недолговечна. Эти лимфоциты в качестве индивидуальных клеток живут всего несколько дней, а затем делятся, производя идентичные дочерние клетки (B-лимфоциты - от bursa fabritii, образования около анального отверстия у цыплят, откуда эти лимфоциты впервые были выделены). B-лимфоциты образуются в костном мозге и ответственны за биосинтез антител. В другую популяцию входят клетки, живущие удивительно долго: их индивидуальное существование может продолжаться до двадцати лет.

Эти две популяции отличаются друг от друга не только временем жизни: все лимфоциты-«долгожители» либо прошли через тимус, либо возникли в нем (в соответствии с этим они получили название T-лимфоцитов, или тимус-зависимых лимфоцитов). Большая часть внутреннего пространства тимуса состоит из тесно прилегающих друг к другу лимфоцитов, подавляющее большинство которых никогда не покидает места своего нахождения: они просто в нем умирают, а их останки, по-видимому, используются для синтеза других лимфоцитов. Эта гибель T-лимфоцитов (равно как и B-лимфоцитов) происходит посредством апоптоза, который наступает в том случае, если в лимфоцитах не произошла перестройка генов-рецепторов или, если они становятся аутореактивными, то есть способными взаимодействовать с собственными тканями организма. Но небольшое количество T-лимфоцитов тимус покидает и циркулирует по организму. Периодически их циркуляция в организме прекращается, и тогда они на какой-то период времени собираются в селезенке и лимфоузлах. Затем их циркуляция начинается вновь. Этот процесс перехода лимфоцитов из лимфы и крови в ткани и обратно получил название рециркуляции.

T-лимфоциты выполняют несколько задач. Во-первых, именно они являются носителями иммунологической памяти. Предполагают, что T-лимфоциты при воздействии на организм антигена вступают в контакт с недолговечными лимфоцитами. При этом контакте (в частности, в лимфоузлах) может происходить обмен иммунной информацией: информация, накопленная в иммунологической памяти T-лимфоцитов, передается B-лимфоцитам. Во-вторых, они вступают в иммунные реакции клеточного типа (отторжение трансплантата и некоторые формы аллергии, характеризующиеся замедленной гиперчувствительностью), а также воздействуют на опухоли и клетки, инфицированные вирусами.

Выделяют следующие типы T-лимфоцитов.

Т-киллеры (Тк). Они обуславливают реакцию отторжения трансплантата и играют определенную роль в противоопухолевом иммунитете.

Т-хелперы (Тх). Эти клетки принимают участие практически во всех иммунных реакциях (как гуморальных, так и клеточных). Они продуцируют различные цитокины, необходимые как для гуморального, так и для клеточного иммунного ответа. Другими словами, Тх являются «помощниками» в иммунных реакциях.

Т-супрессоры (Тс). Блокируют продукцию антител B-клетками, воздействуя на их рецепторы и препятствуя их контакту с антигенами. В настоящее время существование Тс оспаривается.

Мощным механизмом клеточной иммунной защиты является фагоцитоз.

Из регуляторных гуморальных механизмов иммунитета на первое место надо поставить воздействие глюкокортикоидов, продуцируемых корой надпочечников. Известно, что в первые часы любого стресса наблюдается лимфопения; кроме того происходит инволюция, то есть быстрое обратное развитие тимуса. И хотя эти явления длятся относительно недолго, они несомненно могут оказать влияние на динамику иммунных процессов.

Вторым важным гуморальным регуляторным фактором являются нейромедиаторы - адреналин и ацетилхолин. Доказано, в частности, что адреналин стимулирует, а ацетилхолин ингибирует фагоцитарную реакцию. Таким образом, изменение содержание в организме гормонов и нервных медиаторов может привести либо к стимуляции, либо к торможению тех или иных форм иммунной защиты.

Весьма существенную роль в регуляции иммунитета играют различные нервные центры, имеющие отношение либо к непосредственному управлению иммунными реакциями, либо к иммунологической памяти. Известно, например, что раздражая различные участки мозгового ствола и гипоталамуса, можно вызвать либо стимуляцию, либо угнетение иммунных реакций. А. Д. Сперанский, раздражая мозговые структуры в области турецкого -седла, воспроизводил отдельные компоненты перенесенного до этого животным инфекционного процесса. Возможно, что хроническое раздражение промежуточного мозга растормаживало иммунологическую память.

Определенное влияние на течение иммунных процессов оказывают и высшие отделы центральной нервной системы, в частности, кора головного мозга, что доказывается следующими экспериментами. Если животному ввести какой-либо антиген, то примерно через 3-7 дней в его крови появятся антитела, титр которых будет нарастать примерно до четырнадцатого дня, а затем в течение двух недель титр антител в крови будет держаться на постоянном уровне, после чего он начнет снижаться и в течение 2-3 недель достигнет уровня так называемого остаточного титра Если же животное предварительно частично декортицировать (то есть удалить определенные участки коры головного мозга), то у таких животных титр антител будет нарастать очень сильно, поднимаясь до чрезвычайно высоких цифр, и на этом уровне будет держаться длительное время. Произойдет как бы растормаживание процессов антителообразования.

Таким образом, гуморальные и центральные нервные влияния могут играть существенную роль в иммунной перестройке организма. Однако нельзя считать, что именно эти факторы определяют динамику иммунитета. Основные иммунологические реакции развертываются на клеточном уровне, а эндокринные органы и нервные центры осуществляют в основном лишь количественную регуляцию этих процессов.

После разбора механизмов иммунной защиты перейдем к рассмотрению некоторых процессов, связанных с иммунопатологией.

Начало формы

Конец формы

Отдельным, самостоятельным разделом иммунологии является трансплантационный иммунитет, который по своей значимости выходит за рамки только этой науки, поскольку он имеет важнейшее значение для самостоятельного раздела медицины - трансплантологии. В то же время именно иммунные процессы являются «камнем преткновения» для трансплантологов, поскольку они обуславливают процесс отторжения пересаженного органа или ткани.

Впервые пересадку ткани в эксперименте осуществил в 1824 г. Рейзингер, трансплантировавший роговицу, а в 1852 г. была произведена первая кератопластика у человека.

Гораздо раньше начались попытки пересадки не отдельных органов или их частей, а трансплантация целой ткани. Речь идет о гемотрансфузии. В 1667 г. Дени и Эммерез (Франция) произвели переливание крови ягненка обескровленному юноше, что, естественно, закончилось неудачей. В 1819 г. английский акушер Бланделл осуществил переливание крови от человека к человеку. Однако только после того как немецкий ученый Ландштейнер установил наличие у человека групп крови, а чешский врач Янский подтвердил этот факт и положил его в основу проведения гемотрансфузий у людей, переливание крови прочно вошло в арсенал медицины.

Однако ни кератопластика, ни гемотрансфузии не поставили перед врачами никаких трансплантологических проблем, поскольку роговица индифферентна в антигенном отношении, а переливание крови проводится главным образом с заместительной целью при кровопотерях, и за период ее разрушения иммунными силами организма кровь уже успевала выполнить свою основную функцию - спасти больного. «Отторжение» чужеродной крови происходило безболезненно для организма реципиента. Правда, столкнувшись с проблемой групп крови, гемотрансфузиологи поняли, что может быть перелита не всякая кровь, а лишь та, которая является наименее чужеродной для организма реципиента. Но, во-первых, группы крови в то время не связывались ни с иммунитетом, ни с генетикой, а во-вторых, переливание одногруппной крови практически не ставило перед врачами ни иммунологических, ни, тем более, трансплантологических проблем.

Впервые эти проблемы появились тогда, когда врачи стали применять при ожогах пересадку кожи. Было замечено, что кожа, пересаженная от другого человека, через 12-14 дней погибает, и на месте пересаженного кожного лоскута образуется рубец. Однако за этот период пересаженный чужеродный кожный лоскут успевал выполнить свою «противоожоговую» функцию, а кроме того, в данной ситуации чаще всего применялась пересадка собственной кожи пациента с другого участка его тела. Таким образом, в этом случае проблема тканевой несовместимости перед врачами опять-таки не вставала.

И лишь в конце 50-х - начале 60-х гг. XX в. возникла новая наука - трансплантология, изучающая в числе других вопросов причины и механизмы приживления и отторжения пересаженных органов и тканей. Толчком к ее развитию явилась операция по пересадке почки. Первые больные с трансплантированной почкой вскоре после операции погибали, а при вскрытии их тел обнаруживалось, что пересаженный орган находится в состоянии полной и глубокой деструкции. Ричард Лоулер - хирург из Чикаго - произвел первую трансплантацию почки еще в 1950 г. После смерти больного врач ужаснулся, увидев при вскрытии на месте почки массу омертвевшей ткани. И то, на что смотрел хирург, было результатом не плохой техники операции, а следствием иммунной агрессии со стороны организма против пересаженного органа.

Однако, надо заметить, что и пересадка почки не поставила перед врачами трансплантологических проблем во всем их объеме. Это объяснялось тем, что для трансплантации почка обычно бралась от близких родственников, а это снижало уровень тканевой несовместимости и позволяло трансплантату жить дольше. Кроме того, в распоряжении врачей к тому времени уже имелся такой прибор, как «искусственная почка», позволявший проводить гемодиализ, то есть очищать кровь от вредных веществ, накопившихся в ней в результате нарушения функции собственных почек. Сочетанное применение искусственной и трансплантированной почек, наличие второй собственной (пусть больной, но как-то еще работающей) почки давало врачу возможность продлить жизнь пациента на достаточно долгий срок, и поэтому в первый период становления трансплантологии основные проблемы, стоящие перед врачами, носили в основном чисто хирургический характер.

Датой рождения этой науки, по праву, следует считать 3 декабря 1967 г., когда кейптаунский хирург Кристиан Барнард в больнице Хроте Схюр впервые в мире произвел пересадку сердца человека. Первый больной с чужим сердцем, Луис Вакшанский, прожил всего 18 дней, погибнув от присоединившийся пневмонии. Второй человек, которому Барнард пересадил сердце, - Филипп Блайберг, прожил полтора года, а через двадцать пять лет после этих первых операций уже десятки тысяч больных с пересаженным сердцем жили многие годы. Вот здесь во весь рост встали проблемы трансплантационного иммунитета.

Справедливости ради, следует заметить, что все эти вопросы могли начать решаться почти двадцатью годами ранее, когда российский хирург-экспериментатор В. П. Демихов произвел ряд успешных пересадок сердца у собак и столкнулся с теми же проблемами, которые позже встали перед врачами, пересаживавшими сердце человеку. Однако даже самый смелый эксперимент не способен произвести такого ответного общественного и научного впечатления, как операция у человека. И поэтому решение проблемы тканевой несовместимости при трансплантации органов запоздало почти на два десятилетия.

Главная проблема трансплантологии связана с процессом отторжения пересаженного органа или ткани. Впервые это явление детально описал в 1963 г. Брент на примере кожного аллотрансплантата. После пересадки чужеродной кожи в течение 4-5 дней наблюдается латентный период. В это время трансплантат васкуляризуется и выглядит вполне нормальным. На 6-7 день появляется отечность трансплантата, отмечаются геморрагии в ткани пересаженного лоскута, при микроскопическом исследовании в этот период обнаруживаются микротромбозы, инфильтрация тканей трансплантата лейкоцитами, дегенерация тканей. Эти явления прогрессируют, и в период с 11 по 14 день трансплантат погибает. Он мертв и даже обратная пересадка его донору не в силах этот лоскут спасти. Если данному реципиенту произвести повторную трансплантацию кожи от того же донора, то второй трансплантат гибнет гораздо быстрее первого. Наблюдается явление ускорения отторжения трансплантата, получившее название second set. В этом случае трансплантат даже не успевает васкуляризоваться и имеет белый цвет. Поскольку second set наблюдается даже в том случае, если повторная пересадка касается другой ткани того же донора, ясно, что данное явление имеет иммунологическую природу. Собственно говоря, second set был описан еще в 1944 г. Питером Медаваром, но в то время трансплантация органов и тканей не имела широкого распространения и подробное изучение этого феномена началось лишь после классических наблюдений Брента.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: