Система интерферонов при ВИЧ-инфекции

Система ИФН является интегральной частью иммунной системы и обеспечивает координацию пролиферации, дифференцировки и активации эффекторных клеток иммунитета. В процессе иммунного ответа ИФН выполняет роль короткодистантных медиаторов межклеточных взаимодействий. ИФН определяет эффективность иммунного распознавания антигенов, влияя на экспрессию антигенов MHC I и II классов, а также карциноэмбриональных и опухолевых антигенов. ИФН играют определяющую роль в процессах элиминации антигенно-измененных "своих" и чужеродных клеток, являясь основными активаторами цитолитических и фагоцитирующих эффекторов иммунитета: ИФН-g является незаменимым фактором дифференцировки В-лимфоцитов.

ВИЧ-инфекция характеризуется прогрессирующей дисфункцией иммунной системы, которая сопряжена с глубокими нарушениями в системе ИФН. Для удобства изложения ВИЧ-инфекция разделена на 3 традиционные стадии: 1) ВИЧ-сероконверсию, когда в сыворотке периодически выявляются антитела к ВИЧ, но другие клинические признаки отсутствуют, 2) стадию генерализованной неспецифической лимфаденопатии и 3) клинически выраженный СПИД. Дефекты в системе ИФН прослеживаются на каждой из стадий, но их характер и глубина совершенно различны.

ВИЧ обладает интерфероногенными свойствами, обусловленными наличием в лидерной последовательности РНК 3'-LTR до промотора SP-6 двойной спирали, состоящей из 40 пар нуклеотидов. Эта особенность генома ВИЧ указывает также на потенциальную чувствительность вируса к индуцируемым ИФН классическим противовирусным механизмам - дсРНК-зависимым 2', 5'-олиго(А)синтетазе и протеинкиназе фактора инициации синтеза белка eiF2. Однако под действием ИФН не происходит полного подавления репродукции ВИЧ. В этом отношении ретровирусы принципиально отличаются от литических вирусов. При действии ИФН активность обратной транскриптазы и синтез вирусных белков снижаются только на 70%.

Полного подавления репродукции ВИЧ удалось добиться на экспериментальной модели при постоянной продукции ИФН эндогенно. В клетки почек зеленых мартышек ввели плазмиду, содержащую ВИЧ-промотор (3'-LTR), с интегрированным геном человеческого b2-ИФН, экспрессия которого регулируется трансактивирующим фактором - продуктом гена tat. Экспрессия плазмидного гена a2-ИФН в трансфектных клетках приводила к активации внутриклеточной 2', 5'-олиго(А)синтетазы. Возможность полной элиминации ВИЧ из культуры при постоянной экспрессии ИФН эндогенно представляет значительный интерес. Хотя механизм этого явления пока не установлен, все же не вызывает сомнения необходимость изучения индукторов ИФН по крайней мере на 1 стадии ВИЧ-инфекции.

В клинических наблюдениях были в основном подтверждены экспериментальные данные о неполном подавлении ВИЧ при лечении экзогенным ИФН. При ежедневном подкожном введении 35.000.000 МЕ рекомбинантного ИФН-a в течение 8-12 недель больным СПИДом, у них отмечено значительное, а некоторых даже полное подавление вирусных антигенов в крови. Однако какого-либо влияния ИФН-терапии на динамику циркулирующих антител к кору ВИЧ обнаружено не было, что подтверждает персистенцию инфекции.

У здоровых лиц ИФН в сыворотке, как правило, не обнаруживается или циркулирует в предельно низких титрах. При различных вирусных инфекциях, а также онкологических и аутоиммунных заболеваниях ИФН в сыворотках появляется постоянно, причем титр его нарастает параллельно тяжести заболевания. К настоящему времени накоплен обширный материал, позволяющий заключить, что появление ИФН в сыворотке может служить биологическим маркером вирусной инфекции, а во многих случаях и онкологического заболевания. Причем циркулирующий ИФН, как правило, относится к виду альфа, но по крайней мере, часть циркулирующего ИФН отличается необычным свойством -кислотолабильностью.

Присутствие кислотолабильного ИФН-а в крови у больных СПИДом было установлено уже на ранних этапах исследования инфекции: он обнаруживался у 60-80% больных с генерализованной лимфоаденопатией и клинически выраженным СПИДом. Титр циркулирующего кислотолабильного ИФН-а нарастал по мере увеличения клинической тяжести инфекции: на стадии генерализованной лимфаденопатии титр в среднем был равен 7,7 МЕ/мл, а при проявлении клинических симптомов СПИДа - 28,7 МЕ/мл. В других наблюдения было показано, что увеличение титра циркулирующего ИФН коррелировало с гематологическими симптомами иммунодефицита. Обратная корреляция прослеживалась с общим числом лимфоцитов и с субпопуляцией Т-хелперов, а прямая - с концентрацией IgA в сыворотке.

По данным многих исследований появление циркулирующего в крови кислотолабильного ИФН-a обнаруживается в среднем за 6,5 месяцев до клинических симптомов СПИДа и может служить наиболее ранним прогностическим показателем.

Однако кислотолабильный ИФН-a обнаруживался только у 65-70% больных. Остальные серопозитивные больные не имели этого диагностического признака. Этот факт до настоящего времени не получил объяснения и заслуживает специального исследования.

Таким образом, наличие циркулирующего кислотолабильного ИФН-a в постоянных титрах >16МЕ/мл в группе риска является прогностическим признаком и указывает на высокую вероятность (60-80%) развития клинических симптомов СПИДа в течение нескольких месяцев.

Другой особенностью ВИЧ-инфекции, которая тоже имеет диагностическое значение, является присутствие в циркуляции ингибитора (или инактиватора ИФН).

Известно, что в физиологической норме в сыворотке периферической крови могут обнаруживаться ингибиторы ИФН типа 1 (a и b). При вирусной инфекции частота их выявления существенно возрастает.

При изучении сыворотки больных СПИДом, осложненным саркомой Капоши, ингибитор выявлен у 80%, причем у двух третей из них его титр был достаточен для инактивации более 50 МЕ/мл ИФН-a. Вместе с тем, в другой группе больных с саркомой Капоши, не имевших диагностических признаков СПИДа, ни у одного больного ингибитора в сыворотке не было. Не выявлялся ингибитор и у неосложненных больных с лимфоаденопатией. Таким образом, циркулирующий ингибитор ИФН типа 1 является диагностическим признаком, проявляющимся на III стадии ВИЧ-инфекции, одновременно с клиническими признаками СПИДа.

Химическая природа ингибитора ИФН типа 1 изучена еще недостаточно. По некоторым данным его структура напоминает структуру ИФН-g.

Взаимодействие ИФН с клеткой осуществляется через специфические рецепторы с исключительно высоким аффинитетом. Иммунобиологические эффекты ИФН реализуются только через рецепторы. ИФН типа 1 имеют общий рецептор с мол. массой 110 кД, распознающая часть является ганглиозидом. Рецептор ИФН-g состоит из 2-х белковых компонентов с мол. массой 50 и 90 кД.

Экспрессия рецепторов на клетке подвержена функциональным изменениям и подавляется под действием ИФН. Постоянное присутствие кислотолабильного ИФН-а в циркуляции при ВИЧ-инфекции приводит к подавлению экспрессии клеточных рецепторов к ИФН типа 1, в то же время экспрессия рецепторов к ИФН типа 2 на всех клинических стадиях не изменяется.

Биологические эффекты ИФН обусловлены специфическими изменениями в метаболизме клетки. Известно, что под действием ИФН в цитоплазме появляется более 20 новых белков. Наиболее изученным ИФН-зависимым ферментом является 2',5'-олиго(А)синтетаза, которая активируется всеми 3 видами ИФ (a, b и g) в присутствии двуспиральной РНК по крайней мере из 20 нуклеотидов. Под действием этого фермента на основе АТФ синтезируется ряд коротких полиаденилатов, соединенных необычной 2'-5'-фосфодиэфирной связью. 2',5'-олигоаденилаты являются сильными активаторами клеточных эндонуклеаз, в частности, РНКазы L. Активация эндонуклеаз предотвращает считывание вирусной информации.

При ВИЧ-инфекции отмечены деформации в системе 2',5'-олиго(А)синтетазы. У больных на стадии генерализованной лимфаденопатии активность этого фермента значительно возрастает, а при осложнении СПИДа оппортунистическими инфекциями или саркомой Капоши достигает максимальных значений.

При этом повышенный фон активности 2',5'-олиго(А)синтетазы у больных СПИДом сопровождается снижением чувствительности фермента к активирующему действию ИФН.

У больных СПИДом описан дефект и в другом звене 2',5'-олиго(А)синтетазы - на уровне РНКазы L. Уже на стадии генерализованной лимфаденопатии активность этого фермента была в среднем на 55% ниже, чем у здоровых доноров.

Цитолиз инфицированных клеток NK-клетками является одним из основных механизмов противовирусного иммунитета. Детерминантами для иммунного распознавания мишеней для NK-клеток служат молекулы MHC I класса, поэтому их активность не зависит от сенсибилизации, присутствия антител или комплемента. ВИЧ-инфицированные лимфоциты оказываются высокочувствительными к цитотоксическому действию NK-клеток. Моноциты и макрофаги, инфицированные ВИЧ, также интенсивно подвергаются цитолизу NK-клетками. Однако у ВИЧ-инфицированных пациентов с давностью заболевания больше 1 года цитотоксическая активность NK-клеток постепенно снижается, а при появлении клинических признаков СПИДа - отмечается глубокая депрессия активности NK-клеток.

Известно, что цитолитическая функция находиться под аутокринным-паракринным контролем интерферонов. При взаимодействии с антигенно измененной клеткой-мишенью NK-клетки продуцируют ИФН-a или ИФН-g, обеспечивая дифференцировку эффекторных клеток из предшественников и их активацию.

В то же время, NK-клетки, выделенные от ВИЧ-серопозитивных доноров или больных СПИДом, при взаимодействии с клетками-мишенями продуцировали лишь незначительное количество ИФН. Это указывает на глубокую депрессию активности NK-клеток у больных с клинически выраженным СПИДом.

Итак, из всего вышесказанного становится ясно, что система ИФН вовлечена в патогенез ВИЧ-инфекции. Выраженность нарушений системы ИФН возрастает пропорционально утяжелению клинических проявлений инфекции. На стадии сероконверсии основным дефектом, имеющим прогностическое значение, является появление в сыворотке периферической крови больного кислотолабильного ИФН-а. Циркулирующий ИФН неизбежно приводит к подавлению экспрессии клеточных рецепторов к ИФН типа 1 и постоянному повышенному уровню активности 2',5'-олиго(А)синтетазы. На стадии генерализованной лимфаденопатии указанные дефекты продолжают углубляться и начинает проявляться рефрактерность клеток крови к продукции ИФН-а в ответ на вирусную или антигенную индукцию. Одновременно (а может быть и вследствие этого) снижается цитолитическая активность ЕК в отношении ВИЧ-инфицированных клеток. Снижается активность РНКазы L.

На стадии клинически выраженного СПИДа депрессия системы ИФН еще больше нарастает, в сыворотке появляется ингибитор/инактиватор ИФН-а.

При анализе состояния системы ИФН при ВИЧ-инфекции необходимо учитывать, что все описанные выше явления иммунодепрессии проявляются только в отношении ИФН типа 1, главным образом, ИФН-а. Система ИФН-g на всех стадиях ВИЧ-инфекции каким-либо существенным деформациям не подвергается.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: