Хромосомные аберрации

Хромосомы содержат гены, расположенные в определенной последовательности. Фенотип организма зависит не только от тех или иных генов, но и от того, как они расположены относительно других генов. На первый взгляд это утверждение кажется странным. Если в ядре все хромосомы перемешаны, то, казалось бы, местоположение гена роли не играет; главное — то, что он присутствует. Поэтому генетики поначалу немало удивились, узнав, что перестройки хромосом могут привести к серьезным изменениям в экспрессии генов. Почему это происходит, во многом остается загадкой. О регуляции генов, упомянутой в гл. 11, мы знаем еще не очень много, но нам известно, что положительная или отрицательная регуляция генов осуществляется участками ДНК, расположенными от них на некотором удалении. Поэтому изменение местоположения гена может включить его в иную регуляторную систему. В любом случае перестановки последовательностей ДНК подобно их потерям и вставкам воздействуют на развитие половых клеток и на рост организма.

Хромосомные аберрации происходят вследствие физических разрывов хромосом и неправильного воссоединения их фрагментов. Делеция, или утрата участка хромосомы, происходит вследствие двух разрывов или отрыва конечного участка. Если ото рванный участок вставляется в обратной последовательности, мы имеем дело с инверсией:

Одновременный отрыв различных участков гомологичных хромосом и вставка одного из них позади другого может привести к делеции в одной хромосоме и к дупликации в другой:

И, наконец, оторванный участок может присоединиться не к той хромосоме, то есть происходит транслокация. (Иногда две негомологичные хромосомы меняются своими концами; в таком случае мы имеем дело со взаимной, или реципрокной, транслокацией.)

В клетке может измениться и количество хромосом. Иногда вместо нормальной диплоидной клетки с двойным (2n) набором хромосом получаются триплоидная (Зn) или тетраплоидная (4n) клетки. Но чаще происходит умножение или утрата отдельной хромосомы, и тогда образуется анеуплоидный организм с набором хромосом 2п + 1 или 2n — 1. Мы уже встречались анеуплоидией половых хромосом и узнали, что она является следствием нерасхождения хромосом. В таком случае в диплоидном наборе может недоставать одной хромосомы (моносомия) или присутствуют три гомологичные хромосомы (трисомия). Половые хромосомы обладают достаточным «запасом прочности», чтобы выполнять при этом свои основные функции. Анеуплоиды по половым хромосомам выживают и даже имеют относительно нормальный фенотип. Однако аутосомные хромосомы имеют настолько сложную и хрупкую структуру, что их необычное распределение практически во всех случаях приводит к летальному исходу. Даже если некоторые анеуплоидные эмбрионы и выживают во время развития, то обладают явно выраженными уродствами.

Полиплоидия широко распространена среди растений, которые, по-видимому, не столь чувствительны к необычному набору хромосом. Есть три-плоидные растения вроде бананов. Большинство новых сортов растений тетраплоидны, то есть они произошли вследствие удвоения всего генома. При скрещивании близких растений часто возникают тетраплоиды, имеющие по одному полному диплоидному набору хромосом от каждого родительского вида. Впоследствии новые сорта могут утрачивать некоторые хромосомы, и поэтому их набор хромосом уже не соответствует точной комбинации родительских наборов.

Одно из противоречий научного прогресса заключается в том, что методы предродовой и послеродовой терапии, благодаря которым удалось снизить смертность среди новорожденных, одновременно увеличили вероятность рождения детей с наследственными дефектами. Многие из них происходят вследствие хромосомных аберраций.

Большинство страдающих бесплодием имеют хромосомные дефекты. Преждевременное прекращение беременности происходит приблизительно у 20% женщин, и в половине этих случаев у плода имеются хромосомные нарушения. По меньшей мере у 0,5% новорожденных отмечаются очевидные нарушения хромосом; многие нарушения настолько незаметны, что их нелегко распознать при современном уровне диагностики. По приблизительным оценкам, сегодня более чем у 10% детей имеются нарушения, которые требуют основательного лечения или хирургического вмешательства еще в младенчестве или в раннем детском возрасте. В это число не входят прекращения беременности на самой ранней стадии развития эмбриона, когда некоторые женщины даже не догадываются, что были беременны. Так что хромосомные аберрации отнюдь не редки, и они служат серьезным источником беспокойства и страданий.

Хромосомы человека

Под электронным микроскопом хромосомы человека выглядят как свитые в многочисленные петли куски толстой веревки. Каждая хромосома представляет собой длинную, непрерывную цепь ДНК, в скрученном виде окруженную особыми белками и молекулами РНК. Поначалу исследования хромосом {цитогенетика) ограничивались изучением хромосом растений и насекомых с малым числом крупных хромосом. У млекопитающих обычно бывает наоборот — большое количество небольших хромосом. С 1920-х до середины 1950-х годов было распространено мнение, что у человека 48 хромосом. (Когда Д. Сузуки, один из авторов этой книги, учился в колледже, ему говорили, что у кавказцев 48 хромосом, а мужчины — представители желтой расы имеют хромосомный набор Х0 и 47 хромосом!). Но в 1956 году шведские ученые Трийо и Леван провели ряд исследований и обнаружили, что в самых хорошо подготовленных клетках при самых благоприятных условиях всегда наблюдается 46 хромосом. С тех пор общепризнанным стало число 46. У приматов количество хромосом сравнимо с количеством хромосом у человека, у макак-резусов их 42; у шимпанзе, горилл и орангутанов — 48.

В гл. 5 мы уже говорили, что для получения кариотипа раствор белых кровяных клеток обрабатывают колхицином. На четких фотографиях видны различные хромосомы, которые можно распределить по порядку. Всем хромосомам человека присвоены порядковые номера, начиная с самой длинной (рис. 14.2). После длины самая заметная характеристика — положение центромеры, то есть участка, в котором хроматиды сцеплены между собой и к которому присоединяются нити веретена. Хромосомы с центромерами, расположенными приблизительно посередине, называются метацентрическими, как, например, первые три хромосомы человека. У акроцентрических хромосом центромеры расположены ближе к одному из концов и делят их на две неравных части, или «плечи» (как, например, хромосомы с 16 по 18). Бывают также телоцентрические хромосомы с центромерами практически на конце, у человека таких нет. У некоторых хромосом имеются сателлиты, небольшие участки, присоединенные к основной хромосоме такой тонкой нитью, что ее почти не видно.

Более отчетливое изображение можно получить посредством окрашивания. При окрашивании раствором Гимза становятся видны кольцевые полосы, или Гимза-диски; под действием других красителей появляются флуоресцентные полосы. Такие процедуры помогают опознать хромосомы среди других и выявить в них аберрации. В 1971 году на международной конференции в Париже была принята единая система определения и обозначения участков хромосом по их полосам

Рис. 14.2. Хромосомы человека со стандартным рисунком Гимза-дисков. Длинные и короткие плечи обозначают бук вами p u g соответственно. Каждое плечо поделено на пронумерованные сегменты, определяемые располо-жени-ем Гимза-дисков. Отсчет сегментов начинается с центромеры. Конец длинного плеча первой хромосомы, например, обозначается как Iq44, а следующий сегмент — как Iq43

Анеуплоидия

Богатый источник материала для исследований хромосомных аберраций — выкидыши в течение первых недель развития, так как у них насчитывается в 50—100 раз больше хромосомных нарушений, чем у новорожденных. Наиболее частое нарушение — трисомия, то есть наличие одной лишней хромосомы. Среди выкидышей встречаются случаи трисо-мии по каждой из 23 хромосом, но моносомия, за исключением Х0, не встречается, так как это настолько тяжелое нарушение, что эмбрион погибает на самой ранней стадии. Плод выживает только в случае трисомии трех аутосомных хромосом — 12-й, 18-й и 21-й; при этом каждый случай характеризуется своим синдромом. Самый известный случай — трисомия по 21-й хромосоме, или синдром Дауна, при котором у ребенка развиваются характерные внешние черты, и людей с такими чертами сейчас довольно часто можно встретить в общественных местах. Обычно они страдают от замедленного умственного развития и потому становятся пациентами психиатрических заведений. Но в последнее время их все чаще оставляют дома, так как при надлежащей заботе они вполне самостоятельны и способны к обучению. Как правило, они добродушные, спокойные и не доставляют хлопот окружающим.

Нерасхождение 21-й хромосомы во многом зависит от возраста матери. Исследования показали, что среди 18-летних матерей только одна из 2500 рожает ребенка с болезнью Дауна, тогда как среди 45-летних это соотношение составляет один случай на 40—50, то есть вероятность повышается в 50 раз. В одном исследовании из 1700 случаев трисомии по 21-й хромосоме около 40% больных детей родились от матерей старше 40 лет, хотя в целом от таких матерей рождается 3,5—5% всех нормальных детей. Такая зависимость нарушения от возраста пока не нашла своего объяснения.

Становится очевидным, что хромосомные аберрации — основные источники наследственных заболеваний человека. Вот почему биологи стремятся понять механизм аберраций и разработать надежные методы их диагностики, если пока их невозможно предотвратить. Учитывая темпы развития хромосомного анализа, следует ожидать появления более совершенных методов диагностики в ближайшем будущем. В Северной Америке уже широко применяется хромосомный анализ плода, позволяющий определить дефект на ранней стадии развития, когда беременность еще можно прервать. Во многих странах принято всех будущих матерей старше 35 лет обследовать на предмет возможных хромосомных нарушений.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: