Общая характеристика и механизмы действия ГК

Е.Л. Насонов - кафедра ревмотологии ММА им. И.М. Сеченова
Ye.L. Nasonov - department of rheumatology, I.M. Sechenov Moscow medical academy

Т ермин "глюкокортикоид" подчеркивает способность этих агентов стимулировать отложение гликогена в печени и глюконеогенез. Основным ГК, образующимся у человека, является гидрокортизон (кортизол). Глюкокортикоидная активность зависит от присутствия дополнительных групп в структуре стероидной молекулы.
Продукция кортизола клетками коры надпочечников непосредственно регулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) передней доли гипофиза и опосредованно кортикотропным гормоном (кортиколиберин) гипоталамуса, который усиливает секрецию АКТГ. Регуляция синтеза ГК происходит по принципу отрицательной обратной связи: увеличение уровня кортизола или введение синтетических ГК вызывает уменьшение секреции АКТГ. Этот быстрый и продолжительный процесс приводит к ингибиции синтеза как АКТГ, так и кортиколиберина. Однако у здоровых людей стрессорные стимулы преодолевают влияние обратной связи. Важными факторами, стимулирующими высвобождение АКТГ и ГК являются провоспалительные цитокины (ИЛ-1 и ИЛ-6), в свою очередь ГК подавляют синтез этих цитокинов. Таким образом, цитокин-опосредованное увеличение секреции ГК - компонент нормального ответа организма на стрессорные (в том числе антигенные) стимулы и этот процесс контролируется за счет механизма отрицательной обратной связи.

Фармакодинамика

Системные эффекты ГК зависят от трех основных факторов:
• Количества активного препарата, поступающего в системную циркуляцию.
• Взаимодействия ГК с соответствующими рецепторами.
• Продолжительности связи ГК с рецепторами.
Биодоступность пероральных ГК зависит от уровня их растворимости в ЖКТ и абсорбции в систему циркуляции. У ГК, для активации которых необходима биотрансформация в печени (например, преднизона в преднизолон), биодоступность определяется уровнем активного компонента, циркулирующего в крови. При пероральном приеме преднизолона его биодоступность колеблется от 50 до 100%, максимальная концентрация в сыворотке достигается через 1,3 - 3,0 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность ГК, за исключением препаратов со специальным кишечным покрытием, биодоступность которых существенно снижается. Системная абсорбция ГК наблюдается и при их локальном применении и колеблется от 30 до 70%. Абсорбция ГК через кожу увеличена у детей, усиливается при аппликации после мытья, при нанесении на пораженную кожу или на участки тела с тонкой кожей.
Таблица 1. Общая характеристика ГК

ГК - липофильные вещества, которые распределяются по всему организму. Примерный объем распределения преднизолона составляет 0,35 - 0,7 л/кг. Это связано с очень высокой способностью ГК связываться с белками сыворотки. К стероидсвязывающим белкам относятся альбумин и транскортин. При низкой концентрации 80 - 70% ГК связано с белком. Однако при использовании высоких доз ГК их белково-связывающая способность снижается до 60 - 70% за счет насыщения транскортинсвязывающих участков и большее количество свободного препарата диффундирует в периферические ткани. Это приводит к более высокому объему распределения ГК и увеличивает риск развития побочных эффектов. Сходные процессы могут наблюдаться у больных с гипоальбуминемией, при которой рекомендуется использовать меньшие дозы препарата.
Метаболизм ГК происходит в печени путем гидроксилирования и конъюгации. Менее 15% ГК выводится в неизмененном виде с мочой. При увеличении объема распределения и концентрации препарата происходит увеличение его клиренса. Однако нарушение общего клиренса заметно только при использовании высоких концентраций преднизолона (около 70 мг/сут). Факторы, приводящие к снижению клиренса ГК включают печеночную и почечную недостаточность, пожилой возраст больных (более 65 лет), сочетанное использование некоторых препаратов (кетоконазол, оральные контрацептивы и др.). Увеличение клиренса наблюдается у лиц, длительно получающих ГК, страдающих гипертиреозом, а также при использовании некоторых лекарственных препаратов (фенитоин, рифампин и барбитураты и др.). ГК в основном различаются по продолжительности биологических эффектов и по соотношению между глюкокортикоидной и минералокортикоидной активностями. Используемые в клинике ГК условно подразделяются на препараты короткого, среднего и длительного действия. Это деление основывается на продолжительности супрессии АКТГ после однократного приема препарата в дозе, эквивалентной 50 мг преднизона. Продолжительность полужизни кортизола в плазме составляет 80 - 115 мин, а для других ГК этот показатель составляет 30 мин для кортизола, 3,4 - 3,8 ч для преднизона, 2,2 - 3,5 ч для преднизолона, 1,3 - 3,1 ч для МП, 1,8 - 4,7 ч для дексаметазона. Различия в длительности полужизни ГК зависят от фармакокинетики препаратов, которая в свою очередь тесно связана с используемыми дозами ГК. Изменение кинетики ГК в зависимости от дозы является следствием нелинейного связывания ГК с белками плазмы: при увеличении дозы увеличивается количество не связанных с белком ГК. Связь между длительностью полужизни и биологической активностью также не является абсолютной. Например, преднизолон и дексаметазон имеют одинаковую продолжительность полужизни, но дексаметазон обладает более выраженной глюкокортикоидной активностью. На основании данных о длительности супрессии АКТГ, ГК подразделяются на 2 основные группы (таблица 1).
В первую группу входят короткоживущие ГК (кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон), после приема которых активность АКТГ восстанавливается через 24 - 36 ч. Во вторую группу включены ГК со средним по длительности периодом полужизни (триамцинолон), которые подавляют АКТГ на 48 ч, и длительноживущие ГК (дексаметазон и бетаметазон), подавляющие АКТГ более чем на 48 ч. Очевидно, что продолжительность супрессии синтеза АКТГ существенно превосходит время полужизни препаратов в плазме. Следовательно, длительность действия ГК зависит не только от времени или присутствия в циркуляции. Полагают, что ГК могут находится внутри клетки в связи с ГК-рецепторами в течение определенного времени после их исчезновения из циркуляторного русла. Кроме того, воздействие ГК на клетки ведет к серии событий, выраженность и последствия которых прямо не зависят от биологического действия самих ГК. ГК хорошо всасываются в ЖКТ. Как уже отмечалось, в норме кортизол и его синтетические аналоги в плазме быстро связываются с кортикостероидсвязывающим белком (транскортин), который относится к фракции a-глобулинов и обеспечивает доставку ГК к клеткам. При этом связанные с транскортином ГК не обладают биологической активностью. Часть ГК (10 - 15%) связывается с альбумином. Таким образом, только небольшая часть ГК остается в свободной форме и обеспечивает физиологическую и фармакологическую активность ГК. У здоровых людей связывающая способность транскортина подвержена суточным колебаниям. У лиц, длительно леченных ГК, связывание ГК с транскортином снижено, а нормальные суточные колебания кортикостероидсвязывающей активности нивелируются. Следовательно, длительное лечение ГК оказывает влияние не только на эндогенную секрецию стероидов, но и на транспорт ГК в циркуляции. Существует несколько патологических состояний, которые могут негативно влиять на фармакологические свойства ГК. Так, у больных с гипоальбуминемией наблюдается увеличение частоты побочных эффектов на фоне терапии ГК, а у больных с циррозом печени отмечено нарушение конверсии преднизона в преднизолон. Развитие гипертиреоза приводит к снижению биодоступности ГК, обусловленное нарушением абсорбции и усилением печеночного клиренса преднизолона. В то же время беременность не оказывает существенного влияния на эффективность ГК терапии и не приводит к увеличению частоты побочных эффектов. Хотя ГК проходят через плаценту, угнетения гипоталамо-гипофизарной оси и развития синдрома Кушинга у плода не наблюдается. Терапия ГК не приводит к увеличению частоты врожденных дефектов, хотя и может вызывать некоторое снижение массы плода. Предполагается, что вследствие очень низкой концентрации ГК в молоке у кормящих матерей прием этих препаратов матерями не вызывает серьезных нежелательных эффектов у новорожденных.
Метаболизм ГК ускоряется на фоне лечения такими препаратами как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, рифампицин, которые индуцируют активность печеночных микросомальных ферментов. Лечение этими препаратами может привести к необходимости увеличения дозы ГК и их по возможности следует избегать. С другой стороны кетоконазол увеличивает биодоступность больших доз преднизолона за счет подавления активности печеночных микросомальных ферментов. Кроме того, биодоступность ГК снижается на фоне лечения антацидными препаратами. Прием ГК приводит к снижению уровня салицилатов, увеличению потребности в гипогликемических и гипотензивных средствах.
Таблица 2. Механизмы противовоспалительного и иммуносупрессивного действия КС

Для лечения ревматических заболеваний используют почти исключительно ГК короткого действия - преднизолон и метилпреднизолон (МП). Длительный прием триамцинолона нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения ЖКТ, а дексаметазона - из-за выраженого подавления функции коры надпочечников и значительной задержки жидкости (таблица 1).

Механизмы действия

ГК оказывают мощное действие на развитие и гомеостаз иммунной истемы. Увеличение синтеза ГК имеет фундаментальное значение для предотвращения гиперактивации иммунной системы в процессе развития иммунного ответа и воспаления.
В физиологических дозах ГК модулируют селекцию тимоцитов, регулируют иммунный ответ посредством изменения секреции цитокинов. В фармакологических концентрациях ГК предотвращают или подавляют воспаление и иммунологически опосредованные процессы путем подавления поступления лейкоцитов в зону воспаления, изменения функциональной активности лейкоцитов, ЭК и фибробластов, ингибиции синтеза и конечных эффектов гуморальных медиаторов воспаления.
Основным механизмом, лежащим в основе биологической активности ГК, является регуляция экспрессии генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: