Активность хронических гепатитов по морфологическим признакам

4. Перипортальные, включая мостовидные, некрозы гепатоцитов (0-10 баллов);

5. Внутридольковые фокальные некрозы и дистрофии гепатоцитов (0-4 балла);

6. Воспалительная инфильтрация портальных полей (0-4 балла);

Индекс гистологической активности (по Knodell и соавт) (баллы):

-1-3 минимальная активность;

- 4-8 низкая активность;

- 9-12 умеренная активность;

- 13-18 высокая активность;

Клиническая картина:

• Астеновегетативный синдром;

• Диспепсический синдром;

• Похудание;

• Чувство тяжести, давления и ноющие боли в правом подреберье;

• Лихорадка;

• Желтуха, пигментация кожных покровов;

• Телеангиэктазии, «печеночные ладони»;

• Кожный зуд;

• Гепатоспленомегалия;

Внепеченочные проявления:

• Артриты и артралгии;

• Геморрагический васкулит;

• Аутоиммунная гемолитическая анемия;

• Синдром Шегрена;

• Узелковый периартериит;

• Хронический гломерулонефрит;

• Синдром эссенциальной смешанной криоглобулинемии;

Клинико-лабораторные синдромы:

1. Цитолитический: ( желтуха, повышение температуры тела, яркие внепеченочные знаки) + (билирубин ↑(конъюгированный и неконъюгированный), АЛТ ↑, АСТ ↑, ЛДГ ↑ (ЛДГ 4↑,ЛДГ 5↑), сорбитдегидрогеназа ↑, железо);

2. Печеночно-клеточная недостаточность:(слабость, уменьшение массы тела, печеночная энцефалопатия) + (альбумины ↓, протромбин ↓, холестерин ↓, холинэстераза ↓);

3. Иммуно-воспалительный: (лихорадка, артралгии, васкулиты, лимфоаденопатия, спленомегалия) + (γ глобулины ↑, IgG ↑, IgM ↑, антитела к ДНК ↑, антитела к актину ↑, LE клетки ↑);

4. Холестатический: (зуд кожи, желтуха, ксантелазмы, остеопатии) + (билирубин конъюгированный ↑, β липопротеиды β, γ ГТП ↑, щелочная фосфатаза ↑);

5. Астенический: ( немотивированная слабость, быстрая утомляемость);

6. Диспепсический: ( сниженный аппетит, чувство переполнения в эпигастрии, вздутие живота);

7. Болевой: (тупые боли, чувство тяжести в правом подреберье);

Методы выявления:

• Полимеразная цепная реакция (ПЦР):

- высокая чувствительность;

- недостаточная стандартизация;

• Метод разветвленной ДНК (branched DNA/bDNA):

- высокая стандартизация;

- невысокая чувствительность;

Лабораторно-инструментальная диагностика:

• HBsAg – основной скриннговый маркер HBV, сохранение которого в сыворотке крови более 6 месяцев указывает на хроническую HBV инфекцию;

• HBeAg – маркер репликации вируса, дикий штамм вируса;

• antiHBeAg – низкая контагиозность процесса или, возможно, завершение репликации вируса (за исключением мутантных форм);

• antiHBcor (IgM) – выявляют при острой инфекции;

• antiHBcor (IgG) – присутствуют у лиц, имевших контакт с вирусом, могут сохраняться в течение всей жизни, свидетельствуют о перенесенном заболевании или о хронической инфекции;

• Уровень HBV ДНК в сыворотке крови (виремия) – основной показатель активности репликации вируса;

• Биопсия печени:

- «Матовостекловидные» гепатоциты – клетки печени, в цитоплазме и эндоплазматической сети которых содержится HBsAg;

- «Песочные ядра» - ядра клеток печени, в которых содержится HBcorAg;

гидропическая дистрофия гепатоцитов;

- Ацидофильные тельца (Каунсильмена);

- Некрозы гепатоцитов;

- Лимфогистиоцитарная инфильтрация;

- Фиброз;

Цель лечения: эрадикация вируса и подавление вызванного им воспалительного процесса, что предотвращает прогрессирование болезни до конечных стадий (цирроза печени и его осложнений).

Лечение:

- Интерферон альфа (α):

• Индуцирует 2’-5’-олигоаденилатсинтетазу и протеинкиназу (нарушение процессов транскрипции и трансляции вируса);

• Увеличивает экспрессию протеинов главного комплекса гистосовместимости I класса на поверхности гепатоцитов;

• Активирует клеточный иммунитет;

а) 2 вида: лейкоцитарный и рекомбинантный (α-2а, α-2b);

б) пегилированные ИФН-α (40 кДА α-2а, 12кДа α-2b);

в) 6-10 МЕ ежедневно ИФН-α;

г) 180 мкг или 50-120 мкг ПЕГ-ИФН 1 раз в неделю;

• Ламивудин;

• Адефовир;

• Энтекавир;

• Тенофовир;

• Рибавирин;

• Римантадин;

P.S.: Терапия ХГ B длительная, 2 года и более!

Противопоказания к противовирусной терапии хронического гепатита C:

- Декомпенсированный цирроз печени;

- Сопутствующие тяжелые заболевания легких, почек, сердечно-сосудистой системы, декомпенсированный сахарный диабет;

- Злоупотребление алкоголем;

- Наркомания;

- Аутоиммунный гепатит и выраженные вирусиндуцированные иммунные нарушения;

- Некоррегируемое заболевание щитовидной железы;

- Цитопенический синдром (тромбоциты менее 100000, лейкоциты менее 3000);

- Психические заболевания, в том числе в анамнезе, судорожный синдром;

Критерий эффективности лечения:

- исчезновение HBV DNA (виремии) из сыворотки крови, нормализация АЛТ и АСТ, улучшение гистологической картины.

Профилактика:

• Вакцина, содержащая рекомбинантный HBsAg;

• Выработка защитного титра антител – antiHBs;

• Вакцинация проводится в 3 этапа с интервалом в 1 и 6 месяцев;

• Ревакцинация – каждые 5-7 лет;

Вопрос: Хронический гепатит D. Диагностические критерии. Особенности ведения и лечения больных.

Гепатит D - вирусная антропонозная инфекция с парентеральным механизмом заражения, для которой характерно воспалительное поражение печени. Парентеральный вирусный гепатит D вызывается дефектным РНК-вирусом (сателлитом) вируса-помощника ВГ B с размером генома 19 нм. Относится к семейству Deltavirus.

Важнейшей особенностью возбудителя является его облигатная зависимость от наличия вспомогательного вируса, в роли которого выступает вирус гепатита B. Только при его наличии в организме человека возможна репликация возбудителя дельта-инфекции, и потому вирус гепатита D встречается исключительно в коинфекции с вирусом гепатита B. Пути заражения сходны с таковыми при гепатите В. Дельта-гепатит характеризуется тяжелым течением.

Характеристика:

• Неполный РНК-содержащий вирус, для проявления патогенности необходим поверхностный белок ВГВ (HBsAg);

• Два варианта инфицирования:

- ко-инфекция;

- суперинфекция;

• Более быстрое прогрессирование болезни;

• antiHDV IgM, antiHDV IgG, HDV RNA;

• Значительный риск развития цирроза и ГЦК в более короткий период;

• В настоящее время не существует доказательной эффективной терапии;

• Ламивудин не эффективен;

• Обсуждаются вопросы использования других нуклеозидных аналогов, ингибиторов обратной транскриптазы и ПЕГ-ИФН;

• ИФН назначается в высоких дозах (5-10 MIU), ежедневно, минимум на 2 года;

Обнаружение вируса гепатита D (HDV) в крови - выявление инфицирования гепатитом D методом обнаружения РНК вируса в ПЦР.

Клиника:

Клинические проявления острого гепатита D в основном зависят от интенсивности иммунного ответа и от особенностей инфекционного процесса: заражение произошло «поверх» существовавшего ранее гепатита B (суперинфекция) или эти два вируса попали в организм вместе (ко-инфекция).

Вопрос: Неалкогольный стеатогепатит. Этиопатогенез. Особенности клинической картины. Лабораторно-инструментальные методы диагностики.

Неалкогольный стеатогепатит. Тактика ведения и лечения больных. Критерии эффективности терапии.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – клинический синдром стеатоза и воспаления печени, который устанавливается по результатам биопсии печени, после исключения других причин заболевания печени. НАСГ, как правило, носит характер диффузного процесса.

Большинство пациентов, страдающих стеатозом печени и НАСГ (65%-80%), - женщины, и большинство из них имеет избыточную массу тела, на 10-40% превышающую идеальную. Инсулин-независимый сахарный диабет обнаруживается у 25% - 75% пациентов.

Этиологические факторы и факторы риска:

Выделяют случаи:

- первичного стеатоза печени и НАСГ: (ожирение, сахарный диабет (в особенности - синдром резистентности к инсулину), гиперлипидемия);

- вторичного стеатоза печени и НАСГ: (лекарственные препараты (амиодарон, глюкокортикоиды, синтетические эстрогены, тамоксифен, НПВС и др.), синдром мальабсорбции (как следствие наложения илеоеюнального анастомоза, билиарно-панкреатической стомы, расширенной резекции тонкой кишки и др.), быстрое похудание, длительное (свыше 2 нед.) парентеральное питание (в особенности - не содержащее жиров), смешанные нарушения (СИБР (на фоне дивертикулеза тонкой кишки и пр.)), абеталипротеинемия, липодистрофия конечностей, болезнь Вильяма-Крисчена, болезнь Вильсона-Коновалова).

Первичный НАСГ, как правило, ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена. Наиболее высок риск развития стеатоза печени у лиц с ожирением, инсулинонезависимым сахарным диабетом, гипертриглицеридемией.

Вторичный НАСГ индуцируется внешними воздействиями и развивается на фоне некоторых метаболических расстройств, приема ряда медикаментов, синдрома мальабсорбции. Отмечены случаи развития НАСГ на фоне недостаточности альфа-1-антитрипсина.

Патогенез.

Патогенез стеатоза печени и НАСГ плохо изучен. Принято считать, что стеатоз печени является ступенью, предшествующей развитию стеатогепатита. Ряд исследователей выражает сомнение, что избыточное накопление липидов как таковое может быть причиной вторичного воспаления, поскольку выраженному стеатозу печени не всегда сопутствуют явления гепатита.

Существует 2 теории развития заболевания:

1. Предполагают, что, независимо от причин развития стеатоза, в основе воспалительно-некротических изменений в печени лежат универсальные механизмы. Будучи высокореактогенными соединениями, СЖК служат субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ сопровождается повреждением митохондрий, лизосом, клеточных мембран. Продукты ПОЛ стимулируют коллагенообразование, образование телец Мэллори (агрегатов мономеров цитокератина).

2. При НАСГ наблюдается повышенная активность цитохрома P450 2E1 в печени, что сопровождается образованием активных радикалов кислорода и усилением реакций ПОЛ. Предполагается, что для инициации стеатонекроза необходимо определенное воздействие, приводящее к формированию активных форм кислорода в митохондриях.

Первичный НАСГ. У пациентов с избыточной массой тела имеются более выраженные запасы СЖК в организме, и нередко - повышенное содержание СЖК в плазме крови. Кроме того, для этой категории больных достаточно характерна пониженная чувствительность периферических рецепторов к инсулину. Уровень инсулина крови нередко повышен. Инсулин активизирует синтез СЖК и триглицеридов (ТГ), снижает скорость бета-окисления СЖК в печени и секрецию липидов в кровоток. Таким образом, при синдроме резистентности к инсулину содержание жира в органе может возрастать.

Вторичный НАСГ. Механизм развития стеатогепатита как осложнения длительного тотального парентерального питания остается неизвестным. Возможно, он носит мультифакторный характер.

Клиника:

- У большинства пациентов (48-100%) симптомы, характерные для заболеваний печени, отсутствуют.

- У меньшей части отмечаются неопределенный дискомфорт в животе или тяжесть, ноющие боли в верхнем правом квадранте живота, выражен астенический синдром. При мелкокапельном стеатозе возможно развитие эпизодов геморрагий, а также обморока, гипотензии, шока (вероятно, опосредованы влиянием высвобождающегося при воспалении туморнекротизирующего фактора).

- При осмотре у 75% больных обнаруживается гепатомегалия. Увеличение селезенки имеет место примерно в 25% случаев. Желтуха, асцит, “печеночные знаки” выявляются редко.

- Индекс массы тела выступает как единственный независимый фактор для оценки степени жировой инфильтрации печени.

Диагностика:

Лабораторные данные.

- Наиболее часто выявляется повышение активности сывороточной АЛТ в 2-3 раза и АСТ в 2-10 раз по сравнению с нормой. Соотношение АСТ/АЛТ, превышающее “3”, обнаруживается примерно у 32% пациентов с НАСГ, свыше “1” - у 40% пациентов.

- Гипербилирубинемия, в пределах 25 - 35 ммоль/л, имеет место в 12% - 17% случаев, чаще уровень сывороточного билирубина сохраняется в пределах нормы.

- Активность щелочной фосфатазы умеренно повышена у 40% - 60% пациентов.

- Гипергаммаглобулинемия выявляется у 13% - 30% больных.

- Антитела к ядерному антигену в титре 1:40 - 1:320 – у 40% больных.

Инструментальные методы обследования.

- По данным ультразвукового исследования может выявляться лишь значительная степень накопления жира (гиперэхогенная печень).

- При компьютерной томографии может обнаруживаться снижение плотности паренхимы печени.

- Радионуклидное сканирование с коллоидом серы, меченным 99mTc, позволяет визуализировать очаговый стеатоз как дефекты накопления изотопа.

Морфологическое исследование печени.

-Гистологические изменения в печени при НАСГ объединяют признаки жировой дистрофии гепатоцитов, стеатонекроза, внутридолькового воспаления и фиброза.

Лечение.

Не разработано строгих схем ведения пациентов с НАСГ.

- Диетические мероприятия;

- Антибиотики (назначение метронидазола при наличии илеоеюнального анастомоза приводит к уменьшению выраженности стеатоза печени).

- Использование препаратов, нормализующих обмен липидов и обладающих прямым цитопротекторным действием.

- Препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсосан).

Прогноз.

Среди наиболее значимых факторов в отношении предсказания риска прогрессирования фиброза печени с исходом в цирроз выделены: пожилой возраст, тучность, сахарный диабет, соотношение активности АСТ/АЛТ > 1. Пациентам, имеющим эти факторы риска, наиболее целесообразно проводить биопсию печени для оценки активности процесса. Прогностическая значимость показателей обмена железа и пола пациента в оценке риска развития цирротических изменений оказалась незначительна.

Вопрос: Аутоиммунный гепатит (АИГ). Этиопатогенез. Диагностические критерии. Классификация АИГ. Особенности ведения и лечения больных.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) - хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся появлением в сыворотке крови широкого спектра аутоантител.

- Waldenstrom, 1950г – первое описание болезни;

- Mackay, 1965г – «люпоидный гепатит»;

- Mackay, 1965г – АИГ;

- 80% женщины;

- Редкое заболевание;

Роль генетических факторов в развитии АИГ:

- Все аллели HLA DR3 – ранний дебют и агрессивное течение заболевания;

- HLA DR4 – Япония и страны Юго-Восточной Азии – поздний дебют, частые системные проявления и редкие рецидивы;

Триггерные факторы АИГ:

- Этиология неизвестна;

- Вирусы гепатита А, В, С, вирусы герпеса (HHV-6, HSV-1), вирус Эпштейна-Барр;

- Реактивные метаболиты лекарственных препаратов;

- Дефект иммунорегуляции, проявляющийся в потере толерантности к собственным антигенам;

Клиническая картина АИГ:

- Артралгии, миалгии;

- Желтушность кожи и склер;

- Астенический синдром;

- Лихорадка;

- Тяжесть в правом подреберье;

- Аменорея;

- Кожные высыпания;

- Сосудистые звездочки;

- Ярко-розовые стрии на животе и бедрах;

- Кушингоидное перераспределение жира;

- Гепатоспленомегалия;

Заболевания ассоциированные с АИГ:

- Ревматоидный артрит;

- Полимиозит;

- Лимфаденопатия;

- Фиброзирующий альвеолит;

- Тиреоидит Хашимото;

- Гломерулонефрит;

- Синдром Шегрена;

- НЯК;

- Гемолитическая анемия;

- Идиопатическая тромбоцитопения;

Диагностика АИГ:

- Повышение СОЭ, лейкопения, тромбоцитопения, анемия;

- Повышение билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ, γ-глобулинов;

Клинические варианты АИГ:

1. «Чистый» АИГ:

- тип I (присутствие SMA или ANA)

- тип II (присутствие anti LKM – 1)

- тип III (присутствие anti sLAg, anti L/P)

2. Перекрестный синдром:

- АИГ + ПБЦ (присутствие AMA)

- АИГ + ПСХ (присутствие pANCA)

Течение АИГ:

- АИГ-I – 10-20 лет, формирование цирроза у 43% нелеченых больных в течение 3 лет, хороший ответ на кортикостероидную терапию;

- АИГ-II – 2-14 лет, высокая биохимическая и гистологическая активность, в 2 раза чаще формируется цирроз печени, резистентен к медикаментозной иммуносупрессии;

Гистологическая картина АИГ:

- Специфические гистологические признаки АИГ отсутствуют;

- Некрозы гепатоцитов (ступенчатые или мостовидные);

- Лимфомакрофагальная инфильтрация, с большим количеством плазматических клеток;

Лечение АИГ:

1. Комбинированное лечение:

- преднизолон (мг/сут): (30 мг – 1 нед; 20 мг – 1 нед; 15 мг – 2 нед; 10 мг – поддерживающая доза);

- азатиоприн 50 мг/сут (с последующим снижением дозировки) (иммуносупрессивный препарат цитотоксического и цитостатического действия);

2. Монотерапия:

- преднизолон (мг/сут): (60 мг – 1 нед; 40 мг – 1 нед; 30 мг – 2 нед; 20 мг – поддерживающая доза);

Типы ответа не лечение:

- Состоявшийся ответ: (нормализация клиники, трансаминаз и гистологии) за 12-24 нед.

- Частичный ответ: (нормализация симптоматики, трансаминазы не достигли N значений, по гистологии незначительная активность) за 12-24 нед.

- Отсутствие ответа / обострение в ходе лечения.

Вопрос: Алкогольная болезнь печени. Диагностические критерии алкогольного гепатита. Особенности ведения и лечения больных.

Алкогольная болезнь печени. Диагностические критерии цирроза печени алкогольной этиологии. Особенности ведения и лечения больных.

Алкогольная болезнь печени (АБП) -включает различные нарушения структуры и функциональной способности печени, вызванное длительным употреблением алкоголя.

Метаболизм алкоголя осуществляется тремя энзимными системами:

1. Система алкогольдегидрогеназы, с помощью которого происходит окисление этанола до ацетальдегида;

2. Цитохром Р-450- зависимая микросо-мальная система;

3. Каталазная система метаболизма этанола;

Окисление этанола в гепатоците.

Увеличивается образование ацетальдегида (токсичное вещество) и уменьшается его превращение в ацетат. Образующийся водород замещает жирные кислоты в качестве топлива, происходит накопление жирных кислот с последующими кетозом, триглицеридемией, развитием жировой печени, гиперлипидемией. Избыток водорода используется для превращения пирувата в лактат, что приводит к развитию почечного ацидоза, увеличению содержания в сыворотке мочевой кислоты. Угнетение пути превращения пирувата в глюкозу ведёт к гипогликемии. Усиление метаболизма тестостерона вызвает феминизацию и бесплодие.

Формы АБП:

- Острый алкогольный гепатит;

- Алкогольный стеатоз или жировой гепатоз;

- Алкогольный гепатит;

- Алкогольный цирроз печени;

- Гепатоцеллюлярная карцинома;

Острый алкогольный гепатит:

Варианты:

- Латентный;

- Желтушный;

Клиника:

а) Желтуха без кожного зуда;

б) Лихорадка до фебрильных цифр;

в) Общая слабость;

г) Боли в правом подреберье, гепатомегалия;

д) Тошнота, рвота, диарея;

е) Печеночная энцефалопатия;

Диагностика:

а) Лейкоцитоз до 12-20 х 10³/мкл со сдвигом влево, ↑ СОЭ;

б) ↑ билирубина за счет прямого;

в) ↑АСТ, ↑АЛТ, АСТ/АЛТ>2;

г) ↑ ЩФ, ↑ГГТП;

д) ↓ альбуминов, ↑ глобулинов;

е) ↑ О.липидов, холестерина, триглицеридов;

- Холестатический;

- Фульминантный;

- С выраженной портальной гипертензией;

Определение тяжести поражения печени:

Коэффициент Мэддрей: 4,6 х (Протромбиновое время больного – Протромбиновое время в норме) + О.билирубин в ммоль/л.

Гистологические проявления острого алкогольного гепатита:

- Балонная дистрофия гепатоцитов, некроз гепатоцитов в центре печеночных долек;

- Наличие в гепатоцитах алкогольного гиалина (телец Мэллори);

- Воспалительная инфильтрация лейкоцитами и лимфоцитами печеночных долек и портальных трактов;

Алкогольный стеатоз:

- Клиника незначительная (минимальная гепатомегалия, тяжесть в правом подреберье);

- В б/х ан.крови – умеренное ↑АСТ, АЛТ до 2-3 норм, незначительное ↑ ЩФ, ГГТП;

- В клин.ан.крови – макроцитоз;

- Биопсия печени – крупнокапельная жировая дистрофия печени без некрозов и воспалительных инфильтратов;

Хронический алкогольный гепатит:

- Умеренная гепатомегалия;

- Тупые боли в правом подреберье;

- В б/х ан.крови - ↑ ↑ АСТ, АЛТ (до 200-300 ЕД), триглицеридов, холестерина; ГГТП, ЩФ – повышаются редко;

- Биопсия печени – жировая дистрофия печени с умеренно выраженными ценролобулярными воспалительными инфильтратами и фиброзом в 3 зоне ацинарной печеночной дольки, расширение портальных трактов;

Алкогольный цирроз печени:

Особенности:

- Клинико-лабораторная ремиссия при прекращении приема алкоголя;

- Преобладание в клинике синдрома портальной гипертензии;

- Выраженные признаки белковой и витаминной недостаточности;

- Признаки хронической алкогольной интоксикации:

а) Одутловатость и гиперемия лица, инъецированность склер, экзофтальм;

б) Контрактура Дюпюитрена;

в) Пальмарная эритема;

г) Увеличение околоушных желез;

д) Атрофия мышц;

е) Периферическая полинейропатия;

Гистологические проявления алкогольного цирроза печени:

- Центролобулярные скопления гиалина;

- Нейтрофильная инфильтрация вокруг гепатоцитов;

- Крупнокапельная жировая дистрофия;

- Перипортальный фиброз;

Лечение алкогольных поражений печени:

- Отказ от алкоголя;

- Полноценное питание с большим количеством белков и витаминов;

- ГКС – только при остром алкогольном гепатите;

- Урсодезоксихолевая кислота – подавляет активность провоспалительных цитокинов, оказывает антихолестатическое действие – по 750 мг 1 раз в сутки;

- Гептрал – антинейротоксическое действие, повышает продукцию антиоксидантов.

400-800 мг в/в или в/м – 10-14 дней, затем по 400-800 мг 2 р/день – 2 месяца;

- Эссенциальные фосфолипиды при нормализации трансаминаз – 2 месяца;

Лечение портальной гипертензии:

- Диета с низким содержанием натрия до 3 г/сутки;

- Постельный режим, т.к. вертикальном положении стимулируется симпатическая нервная система, следовательно уменьшается диурез;

- Препараты калия при гипокалиемии;

- В – блокаторы;

- Пролонгированные нитраты;

Лечение отечно-асцитического синдрома:

- Спиронолактон (верошпирон) 150-200 мг/сутки в течении 5 дней;

- нет эффекта - доза увеличивается до 300-400 мг/сутки;

- нет эффекта - фуросемид 40-60 мг и/или урегит с постепенным увеличением дозы;

- нет эффекта - лечебный парацентез с последующим в/в введением альбумина;

P.S.: также токсическим действием алкоголь поражает почки с развитием ОПН/ХПН, гепаторенального синдрома (преренальная гемодинамическая ОПН, осложняющая алкогольной декомпенсацией ЦП, в основе которой лежит выраженная активизация почечных вазоконстрикторных факторов: ангиотензина II, лейкотриенов и эндотелина при угнетении почечного синтеза сосудорасширяющих простагландинов и оксида азота), кардиомиопатии и острого/хронического панкреатита.

Вопрос: Лекарственное поражение печени. Этиопатогенез. Формы. Диагностические критерии. Лечение.

Лекарственные поражения печени − разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения печени, причиной которых явилось применение лекарственных средств.

Метаболизм лекарств в печени.

Фазы:

- I фаза – метаболизм лекарств с участием системы микросомальной фракции гепатоцитов, монооксигеназ, цитохром С – редуктазы и цитохрома Р-450. Универсальным кофактором в этих системах служит восстановленный НАДФ.

- II фаза – биотрансформация, которой подвергаются лекарства или их метаболиты. Сущность данной фазы состоит в конъюгации метаболитов с эндогенными молекулами.

- III фаза – активный транспорт и экскреция биотрансформированных продуктов с желчью и мочой.

Не все лекарственные препараты способны метаболизироваться через систему печеночных ферментов, подвергаясь дальнейшей биотрансформации. К настоящему времени изучены и иные механизмы повреждения печени при приеме лекарственных препаратов, например, механизм иммунной гепатотоксичности. Лекарственное вещество или его метаболит могут оказаться гаптеном для белков печеночной паренхимы, вызывая ее иммунное повреждение.

Варианты лекарственного поражения печени:

а) Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса (четыреххлористый углерод, толуол, трихлористый этилен, аманитин, парацетамол, салицилаты, кокаин): Частое поражение других органов и систем, в частности почек;

б) Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса (препараты железа, фосфоорганические соединения): Поражение ЖКТ проявляющееся гастритом и энтеритом;

в) Митохондриальные цитопатии (тетрациклины, аналоги нуклеозидов, вальпроат натрия):

Развитие гипераммониемии, лактацидоза, гипогликемии, диспепсического синдрома, полинейропатии;

г) Стеатогепатит (амиодарон, синтетические эстрогены, антагонисты кальция, противомалярийные препараты): От бессимптомного повышения активности трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности, холестатический синдром;

д) Фиброз (цитостатики, витамин А и др. ретиноиды, соединения мышьяка): Нецирротическая портальная гипертензия;

е) Поражение сосудов:

- Расширение синусоидов (пероральные контрацептивы, анаболические стероиды, азатиоприн);

- Пелиоз (пероральные контрацептивы, андрогены, анаболические стероиды, тамоксифен, даназол);

- Веноокклюзионная болезнь (азатиоприн, циклофосфан, производные мочевины);

ж) Острый гепатит (изониазид, аминогликозиды, метилдопа, производные гидролазина, кетоконазол, флуконазол, флутамид, препараты никотиновой кислоты): Клинически отличить лекарственный острый гепатит от острого гепатита другой этиологии практически не удается;

з) Хронический гепатит (изониазид, клофибрат, нитрофураны): По ряду симптомов напоминает клиническую картину аутоиммунного гепатита;

и) Реакции гиперчувствительности (сульфаниламиды, НПВС, антитиреоидные ЛС, препараты хинина и хинидина, противосудорожные ЛС): Клиническая картина отличается значительным многообразием от острого гепатита с умеренной активностью до высокоактивных форм с выраженной желтухой и гемолизом;

к) Канальцевый холестаз (андрогены, эстрогены, анаболические стероиды, циклоспорин А): К основным симптомам относятся кожный зуд (при незначительной билирубинемии) и транзиторное увеличение активности трансаминаз;

л) Паренхиматозно-канальцевый холестаз (хлорпромазин, сульфаниламиды, пенициллины, макролиды, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов, производные сульфанилмочевины): Отличительной чертой является холестатический синдром, который может присутствовать в клинической картине заболевания в течение нескольких месяцев, несмотря на отмену ЛС;

м) Сладж-синдром (цефалоспорины): Часто протекает бессимптомно, возможно развитие типичного приступа желчной колики;

н) Внутрипротоковый холестаз (беноксипрофен): желтуха у данной категории пациентов часто ассоциировались с развитием острой почечной недостаточности;

о) Склерозирующий холангит ( введение химиотерапевтических средств непосредственно в печеночную артерию (5-фторурацил, цисплатина, тиабендазол), введение этанолового алкоголя в кисты при лечении эхинококкоза; рентгенотерапия с облучением нижней части животаинта - интактность панкреатических протоков): Клиническая картина во многом сходна с первиным склерозирующем холангите и проявляется холестазом;

п) Опухоли печени ((эстрогены, андрогены, гестагены) и антигормональные препараты (даназол, ципротерона ацетат)).

Общие принципы диагностики:

- тщательный анализ;

- исключение других причин поражения печени;

- оценка временной связи выявленных клинико-лабораторных синдромов с приемом лекарственных средств (ЛС);

- оценка динамики синдромов после отмены ЛС;

- исследование пациента после повторного (случайного) приема ЛС;

- морфологическое исследование биоптата печени;

Общие принципы лечения:

- максимально быстрая отмена ЛС, вызвавшего развитие лекарственного поражения печени;

- экстренное использование специфических антидотов (если таковые имеются);

- синдромная терапия (в т.ч. коррекция водно-электролитных сдвигов, дезинтоксикация);

- использование глюкокортикостероидов (лучше метилированных аналогов преднизолона) позволяет в ряде случаев предотвратить развивающийся цитолиз или холестаз;

- использование урсодезоксихолевой кислоты, что приводит к улучшению биохимических и морфологических показателей (предпочтительно при наличии синдрома холестаза);

Вопрос: Болезнь Вильсона-Коновалова. Этиопатогенез. Диагностические критерии. Особенности лечения.

Болезнь Вильсона (Вестфаля-Вильсона-Коновалова, гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация) - наследственное генетически обусловленное заболевание, с поражением печени и центральной нервной системы в результате нарушения метаболизма меди.

Генетические особенности:

• Аутосомно-рецессивное наследование;

• 13 хромосома;

• Ген АТР70;

• Белок – Р-тип АТФ-азы (отвечает за трансмембранный перенос меди);

Патогенез:

• Нарушение баланса между поступлением и экскрецией меди;

• Снижение экскреции меди с желчью;

• Накопление меди в гепатоците;

• Нарушение процесса включения меди в апоцерулоплазмин, что приводит к снижению церулоплазмина в сыворотке крови;

• Медь запускает процессы ПОЛ;

• Повреждение мембран клеток;

• Стимуляция синтеза коллагена малоновым диальдегидом;

Отложения меди:

• Печень (всегда);

• Глаза (кольцо Кайзера-Флейшера);

• Головной мозг (хвостатое ядро, скорлупа);

• Почки;

• Суставы;

Клиника:

• Подростоковый и молодой возраст, редко 40-50 лет;

• Поражение печени (40%);

• Неврологическая (34%) и психическая (10%) симптоматика:

- двигательные расстройства (паркинсонизм, хорея);

- неустойчивое настроение;

- трудности при письме и т.п.;

• Гемолитическая анемия;

• Голубое прокрашивание основания ногтей;

• Меланоз кожи в области края больщеберцовой кости;

• Артрит;

• Кардиомиопатия;

• Аменорея;

• Тестикулярные дисфункции;

Варианты поражения печени:

• Хронический гепатит;

• Цирроз печени;

• Фульминантная печеночная недостаточность;

Диагностика:

• Кольцо Кайзера-Флейшера (исследование в щелевой лампе);

• Снижение концентрации церулоплазмина (<20 мг/дл);

• Повышение суточной экскреции меди с мочой (>100 мкг);

• Увеличение содержания меди в ткани печени (>250 мкг на 1 г сухого вщества);

• Генетическое исследование (?);

Лечение:

• Диета (ограничение поступления продуктов богатых медью: баранина, куры, утки, колбасы, рыба, ракообразные, шампиньоны, кресс-салат, щавель, лук-порей, редис, бобовые, орехи, чернослив, каштаны, шоколад, какао, мед, перец, недистиллированная вода);

• D-пеницилламин (500-2000 мг/сут);

• Тетраэтилентетрамин* (2400 мг/сут);

• Сульфат или ацетат цинка (150 мг/сут);

• Трансплантация печени;

Вопрос: Наследственный гемохроматоз. Классификация. Этиопатогенез. Диагностические критерии. Особенности лечения.

Наследственный гемохроматоз (НГ) - тяжелое мультисистемное заболевание, обусловленное генетическими дефектами, определяющими повышение всасывания железа в желудочно-кишечном тракте, его накопление в тканях организма и, как правило, приводящее к нарушению функции печени, поджелудочной железы, сердца, гипофиза.

Общее количество железа в организме 3,5 – 4 г:

1. Гемоглобин эритроцитов 2,5 г;

2. Железосодержащие белки 0,4 г (миоглобин, цитохром, каталаза);

3. Трансферрин сыворотки крови 0,003-0,007 г;

4. Депо железа в составе ферритина 0,5-1 г (печень, селезенка, костный мозг);

Баланс железа в организме в норме:

1. Поступление с пищей 10-20 мг/с, из которых 10%

2. Всасывание в кишечнике 1-2 мг/с, из которых

3. Потери 1-2 мг/с (ЖКТ, пот, кожный эпителий, менструации).

Основные причины перегрузки организма железом:

- Усиление всасывания при нормальном поступлении (наследственный гемохроматоз);

- Повышенное поступление железа с пищей или парентеральным путем (гемотрансфузии, в/в ферротерапия);

Формы наследственного гемохроматоза:

• HFE-ассоцированный (мутации белка HFE);

• Трансферрин рецептор-2 – ассоциированный;

• Ферропортин-ассоциированный;

• Ювенильный;

• Африканский;

Баланс железа в организме при наследственном гемохроматозе:

1. Поступление с пищей 10-20 мг/с, из которых 20%

2. Всасывание в кишечнике 1-2 мг/с, из которых:

а) потери 1-2 мг/с (ЖКТ, пот, кожный эпителий, менструации);

б) Отложение в виде ферритина и гемосидерина в различных тканях 1-2 мг/с;

Механизм токсического действия железа:

H₂O₂ + Fe⁽²⁺⁾ = Fe⁽³⁺⁾ + 2 OH^-, где гидроксильная группа ведет к окислению липидов и окислению белков, являющихся причиной воспаления и фиброза тканей + повреждение ДНК и РНК ведет к дисплазии и раковым заболеваниям.

Основные органы-мишени при наследственном гемохроматозе:

• Печень;

• Поджелудочная железа;

• Суставы;

• Сердце;

• Кожа;

• Железы внутренней секреции;

• Селезенка;

Клиника:

• Астения (слабость, повышенная утомляемость);

• Артропатия (боли и отечность суставов);

• Аминотрансфераз повышение активности;

• Нарушение толерантности к глюкозе (диабет);

• Гепатоспленомегалия (цирроз и рак печени);

• Застойная сердечная недостаточность, аритмии (кардиомиопатия);

• Аменорея, импотенция, потеря либидо (гипогонадизм);

• Пигментация кожи;

P.S.: установлено, что у больных гемохроматозомследующие заболевания встречаются чаще, чем в популяции:

- Рак печени встречается в 119 раз;

- Цирроз печени - в 10 раз;

- Кардиомиопатия - в 306 раз;

- Сахарный диабет - в 14 раз;

Диагностика:

- Скрининговые методы:

- железо сыворотки (>200 мг/дл);

- %насыщения трансферрина (>50%);

- ферритин сыворотки (>300 нг/мл);

- Верификация диагноза:

- генетическое исследование;

- печеночный индекс железа (>1,9);

Печеночный индекс железа (ПИЖ) = количество железа (мкмоль) в 1 г сухого вещества

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: