Расскажите о биологическом значении поджелудочной железы.

Остравковый аппарат поджелудочной железы синтезирует и секретирует инсулин, глякогон и соматостатин а также так называемый птичий панкреатический полипептид.

Инсулин глобулярный белок с установленной последовательностью аминокислот и изученной пространственной структурой. Синтезируется в виде предшественника, который после отщепления С-пептнда) двуцепосчатую структуру инсулина (51 аминокислотный остаток).

Секрецию инсулина усиливают глюкоза и ионы кальция, аргинин и лейцин. Контролируют секрецию инсулина соматотропин и соматостатнн.

В кроваток инсулин поступает в свободной и связанной формах. Мишени свободного инсулина — мышечная и соединительная ткани, связанного — только жировая. В меньшей степени чувствительна к инсулину ткань печени и совсем нечувствительна нервная ткань.

Особенно сильно под влиянием инсулина ускоряется транспорт глюкозы.

283.Генерация энергии. Независимо от характера вовлекающегося в обменные процессы химического соединения высвобождение заключенной в его хими­ческих связях энергии осуществляется главным образом путем их окислитель­но-восстановительного распада. Объединяющий момент — наличие единой ля всех соединений структуры, обеспечивающей постепенное высвобождение.энергии. Такая система — цепь дыхательных ферментов и конечный акцептор водорода (молекулярный кислород), который доставляется с помощью единого для всех случаев механизма (транспорт в форме оксигемоглобина). Интегри­рующим моментом является и то, что энергия, высвобождаемая при переносе протонов и электронов по дыхательной цепи, запасается путем синтеза универсального макроэргического соединения (или группы родственных со­единений).

Реже энергия генерируется путем внутримолекулярной перестройки, веду­щей к возникновению макроэргической связи. Этот путь генерации также интегрирует обмен всех видов молекул, так как во всех случаях акцепторы макроэргической связи — сходные соединения — дифосфорные эфиры нуклеозидов.

284.Интеграция восстановительных эквивалентов. В большинстве процессов биосинтеза имеется необходимость превращения предшественника в более восстановленный продукт. Поставщиком высокоэнергетических электронов, необходимых для реакций восстановления, служит в большинстве случаев НАДФ • Н„ (например, реакции гидроксилирования, реакции, обратные р-окислению). В этом случае интегрирующий момент — использование для разных путей метаболизма единого донатора водорода, образующегося в единственном, объединяющем все биосинтезы процессе — пентозофосфатном пути превращения углеводов.

Образоиание строительных блоков для биосинтеза. Те процессы, в ходе которых образуются макроэргические соединения и НАДФ • Н — одновремен­но и продуценты строительных блоков для биосинтезов. Так, образующийся при гликолизе дигидроксил-ацетонфосфат превращается в скелет фосфати-дилхолина и других фосфатидилглицеридов. Фосфоенолпируват участвует в построении углеродного скелета ароматических аминокислот, ацетил-КоА (общий промежуточный продукт превращения глюкозы, липидов и ряда аминокислот) служит поставщиком остатка ацетила для синтеза жирных кислот и многих других соединений. Сукцинил-КоА — метаболит ЦТК, который может происходить из глюкозы, липидов и аминокислот, — один из предшественников порфиринов и других соединений. Согласно сказанному, строительные блоки возникают как промежуточные продукты процессов катаболизма, ведущих к высвобождению и запасанию энергии. Следовательно, генерация энергии восстановительных потенциалов и строительных блоков интегрирована в единый многофункциональный процесс.

Итак, обмен химического соединения, независимо от его структуры, подчи­няется стратегическим целям метаболизма. Достижение цели обеспечивается в каждом случае принципиально сходной тактикой. Этим не исчерпывается единство метаболизма, можно назвать еще целый ряд интегральных признаков.

285.Общие механизмы регуляции обменных процессов. Скорость превращений В большей части метаболических путей зависит от концентрации и активности определенных ферментов, в особенности от ферментов, катализирующих необратимые реакции. Практически в каждом метаболическом пути имеется такая реакция, от скорости которой зависит скорость всего пути (лимитирую­щая реакция). Соответственно существует и фермент, катализирующий лими­тирующую реакцию. Этот фермент, рассматриваемый как ключевой фермент пути, — объект регулирования скорости метаболического пути. Такие фермен­ты практически всегда регулируются аллостерически. Их активность ограни­чивается ростом концентрации одного из конечных продуктов реакции, чаще одного из стратегических продуктов. Так, фосфофруктокиназа в процессе гликолиза угнетается при накоплении АТФ или цитрата и активируется при накоплении АДФ. Накопление АДФ — сигнал дефицита АТФ. Аналогичный Пример — накопление ацетил-КоА-карбоксилазы при синтезе жирных кислот

Активность и количество ферментов контролируются гормонами с помощью универсальных механизмов. Включение происходит при образовании ком­плекса рецептор-гормон ковалентной модификации ферментов (фосфорили-рование, которое в одних случаях повышает, в других — снижает активность фермента). Тот же комплекс обеспечивает наработку матриц для репродукции фермента.

Активность ферментов определяется доступностью кофакторов, в частности витаминов. Дефицит кофактора сказывается преимущественно на состоянии одного метаболического пути, однако повреждаются одновременно и другие.

Так, дефицит ТДФ (коферментной формы витамина В) лимитирует реакции окислительного декарбоксилирования а-кетокислот (пирувата и а-кетоглута-рата). Создаются «узкие места» в превращении глюкозы, липидов и аминокис­лот, тормозится транскетолазная реакция пентозо-фосфатного шунта, созда­ются дополнительные ограничения, связанные с дефицитом восстановитель­ных эквивалентов для биосинтетических реакций.

Общие метаболиты — продукты, на уровне которых пересекаются метабо­лические пути, — важные точки интеграции обменных процессов.

Вспомним важнейшие из них.

Глюкозо-6-фосфат — образуется из глюкозы или гликогена, соединяя эти два процесса в один из следующих'

Глюкозо-6-фосфат ————* Гликоген;

Глюкозо-6-фосфат ———— » Фруктозо-6-фосфат ———— ^> Пируват;

Глюкозо-6-фосфат ————» 6-фосфоглюконат ————» рибозо-5-фосфат.

Таким образом, Глюкозо-6-фосфат — промежуточный продукт превраще­ния глюкозы — связывает между собой следующие процессы: запасания энергетического материала (синтез гликогена), использования запасного энер­гетического материала (гликогенолиз), процессы, обеспечивающие организм восстановительным эквивалентом и структурными блоками (ПФП) и являю­щиеся основным источником энергии (гликолиз, аэробный распад).

Пируват — продукт, который можно рассматривать как результат гликоли­за и одновременно соединением, образующимся в ходе превращений липидов (глицерола), а также аланина.

Пируват может обратимо превращаться в лактат и аланин, а также в оксалоацетат, обеспечивая в последнем случае возможность глюконеогенеза. Необратимо превращаясь в ацетил-КоА, пируват открывает путь глюкозе, глицеролу и аланину в ЦТК.

Ацетил-КоА — узловой метаболит, образующийся из пирувата в результате превращений глюкозы, глицерола, аланина или из жирных кислот, — вовле­кает все эти соединения в ЦТК и процесс, ведущий к синтезу ацетоновых тел, а при экспорте в цитозоль в виде цитрата используется для синтеза жирных кислот.

Метаболизм интегрирован общностью стратегической цели — гене-

рация универсальных носителей энергии, восстановительного эквива­лента и структурных блоков. Три элемента, составляющих цель метаболизма, объединены принципиальным сходством механизмов регуляции превращения отдельных химический соединений:

присутствием лимитирующих метаболические пути реакций и энзимов;

аллостерическим характером регуляции ключевых энзимов;

использованием общих коферментных структур;

принципиально одинаковыми механизмами гормональной регуля­ции;

наличием общих метаболитов;

возможностью взаимопревращений через общие метаболиты.

286.Основные водные компарменты (распределение по компартментам — участкам или отсекам) воды в организме взрослого человека такова. Общее ее количество равно примерно 1/2 от массы тела, 2/3 приходится на внутриклеточный сегмент

и около 1/3 — на внеклеточный (интра- и экстрацеллюлярный). Внеклеточный сегмент включает два субсегмента — интравазальный (плазма крови, лимфа) и экстравазальный. В составе экстравазального выделяются сегменты интер-стициальный (межклеточный) и трансцеллюлярный (жидкости пищеваритель­ного тракта, мочевыводящих путей, внутрисуставная жидкость и др.).

Суточная потребность в воде — 1 500 мл, таковы же и потери с потом, | калом, мочой и выдыхаемым воздухом. Потребность обеспечивается за счет

поступления извне и за счет окислительного распада глюкозы и липидов (до 300 мл).

288.Как регулируется - Осмотическое давление внеклеточной жидкости находится в постоянном равновесии с давлением во внутриклеточной жидкости. Во внеклеточной жидкости осмотическое давление регулируют почки, которые могут выделять мочу с концентрацией хлорида натрия от следовой до 340 ммоль/л. При выделении мочи, бедной хлоридом натрия, осмотическое давление из-за задержки соли будет возрастать, а при быстром выделении соли — падать.

Концентрация мочи контролируется гормонами: вазопрессин (антидиурети­ческий гормон), усиливая обратное всасывание воды, повышает концентрацию соли в моче, альдостерон стимулирует обратное всасывание натрия. Продук­ция и секреция этих гормонов зависит от осмотического давления и концен­трации натрия во внеклеточной жидкости. При снижении концентрации соли в плазме увеличивается продукция альдостерона и задержка натрия возрас­тает, при повышении — увеличивается продукция вазопрессина, а продукция альдостерона падает. Это увеличивает реабсорцию воды и потери натрия, способствует уменьшению осмотического давления. Кроме того, рост осмоти­ческого давления вызывает жажду, что увеличивает потребление воды. Сигналы для образования вазопрессина и ощущения жажды инициируют осморецепторы гипоталамуса.

Объем внеклеточной жидкости подвергается наибольшим колебаниям. Его значение зависит:

1. От концентрации белков в плазме, особенно от количества альбумина, снижение его концентрации сопровождается уменьшением объема, рост — повышением.

2. От общего количества натрия в организме, который обусловливает задержку воды в количестве, достаточном для поддержания изотонического давления. Так, если прекратится поступление натрия с пищей и водой, почка ограничивает его выделение. При избыточном введении натрия с пищей почки задержат воду в объеме, необходимом для нормализации осмотического давления.

Зависимость между общим количеством натрия и объемом внеклеточного сегмента обеспечивается полипептидом, названным третьим фактором," или натрийуретическим гормоном. Этот гормон влияет непосредственно на реабсорбцию натрия в почечных канальцах.

290-291 Назвать 6 основных патологических состояний/назвать причины и лабораторные показатели…

. Объем внеклеточной жидкости зависит от общих концентраций белка в плазме крови и содержания натрия в организме. Следовательно, контролиру­ется теми же двумя гормонами, а кроме того, и так называемым третьим фактором — натрийуретическим гормоном, количество которого растет при увеличении объема плазмы. Гормон повышает скорость выделения натрия, ограничивая его реабсорбцию в канальцах, и, значит, уменьшает реабсорбцию воды (вторично).

Если пренебречь значением рН и составом водных сегментов, можно выделить шесть состояний, характеризующихся изменением осмотического давления и (или) объема внеклеточной жидкости, изменением содержания натрия в плазме крови и скорости его выделения с мочой.

Обращаем внимание на то, что все виды нарушений могут быть сведены в две группы — одна с уменьшением, другая — с увеличением объема внеклеточной жидкости (дегидратация и гипергидратация соответственно). В каждой группе нарушений существует три варианта: нарушения со снижением осмотического давления, без изменения и с его повышением (гипотонические, изотонические и гипертонические нарушения соответственно).

Характеристика этих нарушений представлена в табл. 28, данные которой можно использовать для дифференциации нарушений по результатам лабо­раторного исследования.

Можно дифференцировать нарушения и с помощью только двух параметров — ионной силы и объема крови (табл. 29).

Дегидратация гипотоническая развивается при потере соли, не сопровож­дающейся адекватной потерей воды. Это происходит при снижении реабсор-бции натрия в полиурическую фазу почечной недостаточности, рвоте, диарее, введении диуретиков, церебральном синдроме солепотери, при гипоальдосте-ронизме.

Гипоальдостеронизм сравнительно часто встречается в клинической практи­ке, проявляясь снижением канальцевой реабсорбции натрия и увеличением его секреции наряду с ростом секреции хлора и воды. Концентрация калия в сыворотке и тканях повышается в связи с падением его выделения почками.

Уменьшение объема внеклеточной жидкости, сгущение крови и повышение ее вязкости уменьшает эффективность работы сердца и ведет к гипотонии.

При гипоальдостеронизме, обусловленном недостаточностью коркового слоя надпочечников, и при отсутствии терапии нарушается секреция клубочками ионов водорода и аммонийных ионов. В сыворотке повышается концентрация ионов калия и происходит перемещение бикарбонатов в клетки, а ионов водорода — во внеклеточную жидкость. В итоге развивается ацидоз.

Дегидратация изотоническая может наблюдаться при аномально увеличен­ном выведении натрия, чаще всего — с секретом желез желудочно-кишечного тракта (изоосмотические секреты, суточный объем которых составляет до 6з /о к объему всей внеклеточной жидкости). Потеря этих изотонических жидкостей не ведет к изменению внутриклеточного объема (все потери — за сче внеклеточного). Их причины — повторная рвота, поносы, потеря через фистулу, формирование больших транссудатов (асцит, плевральный выпот), крово-плазмопотери при ожогах, перитонитах, панкреатитах.

Клинические сдвиги при дегидратации происходят вследствие сердеч. сосудистых нарушений, связанных с уменьшением объема плазмы. ^и0 реагируют на дегидратацию уменьшением диуреза (олигурия, анурия), уве^ ^ чением остаточного азота в крови. Могут развиться коматозное состоян коллапс.

ионов калия и происходит перемещение бикарбонатов в клетки, а ионов водорода — во внеклеточную жидкость. В итоге развивается ацидоз.

Дегидратация изотоническая может наблюдаться при аномально увеличен­ном выведении натрия, чаще всего — с секретом желез желудочно-кишечного тракта (изоосмотические секреты, суточный объем которых составляет до 6з /о к объему всей внеклеточной жидкости). Потеря этих изотонических жидкостей не ведет к изменению внутриклеточного объема (все потери — за сче внеклеточного). Их причины — повторная рвота, поносы, потеря через фистулу, формирование больших транссудатов (асцит, плевральный выпот), крово-плазмопотери при ожогах, перитонитах, панкреатитах.

Клинические сдвиги при дегидратации происходят вследствие сердеч. сосудистых нарушений, связанных с уменьшением объема плазмы. реагируют на дегидратацию уменьшением диуреза (олигурия, анурия), увечением остаточного азота в крови. Могут развиться коматозное состоян коллапс.

Дегидратация гепертоническая связана с потерей воды без соответствую­щей потери натрия. Это может наблюдаться у лиц, не имеющих доступа к воде;

оставленных без ухода больных, не реагирующих на ощущение жажды; после аномально большого выделения воды без последующей компенсации; у боль­ных с несахарным и сахарным диабетом; при центральных расстройствах осморегуляции (опухоли мозга, черепно-мозговая травма). К этому же может привести солевая интоксикация (избыток хлорида натрия алиментарного и ятрогенного происхождения).

Гипергидратация гипотоническая, или водная интоксикация, обуславлива­ется избыточным поступлением бессолевых жидкостей, нарушением выведе­ния жидкости из-за почечной недостаточности или неадекватной секреции антидиуретического гормона (синдром Шварца-Бартера). В частности, это можно наблюдать у больных, которым вводят большой объем раствора глюкозы при нарушенной выделительной функции почек. Вода накапливается равномерно во всех водных сегментах, следствие чего — гипонатриемия и гипоосмолярность.

Гипергидратация изотоническая представляет собой увеличение внеклеточ­ного объема жидкости без нарушения осмотического давления. Такое состояние может быть результатом сердечной недостаточности (увеличивается объем крови без нарушения осмолярности), гипопротеинемии при нефротическом синдроме, когда объем крови остается постоянным за счет перемещения жидкой части в интерстициальный сегмент (появляются пальпируемые отеки конечностей, мо­жет развиться отек легких). Последнее может явиться тяжким осложнением, связанным с парентеральным введением жидкости в терапевтических целях.

Гипергидратация гипертоническая проявляется увеличением объема жид­кости во внеклеточном пространстве с одновременным ростом осмотического давления за счет гипернатриемии и обезвоживанием клеток.

Механизм развития нарушения таков' задержка натрия не сопровождается задержкой воды в адекватном объеме, внеклеточная жидкость оказывается гипертонической, и вода из клеток движется во внеклеточные пространства до момента осмотического равновесия. Причины нарушения многообразны: син­дром Кона или Кушинга, питье морской воды, черепно-мозговая травма. Если состояние сохраняется долго, может наступить гибель в связи с повреждением клеток центральной нервной системы.

292.Гиперкалиемия проявляется тошнотой, рвотой, метаболическим ацидозом, брадикардией,.нарушением сердечного ритма. На ЭКГ обнаруживаются высокий заостренный зубец Т, укорочение ОТ, расширение комплекса ОКБ, синусовая брадикардия, блокада или мерцание желудочков. Повышение концентрации калия выше 6,5 ммоль/л плазмы — угрожающее, выше 7,5 до 10,5 — токсично, а выше 10,5 ммоль/л — смертельно.

Причинами гиперкалиемии могут служить"

пониженное выделение калия с мочой при острой и хронической почечной недостаточности;

внутривенное введение калийсодержащих растворов, особеннона фонеослабленной выделительной функции почек;

усиленный катаболизм белка, так как на 1 г азота высвобождается около 3 ммоль ионов калия, усиленный катаболизм углеводов (гликогена);

некроз клеток, в частности при ожогах, краш-синдроме, печеночной коме, панкреатите и гемолизе;

метаболический ацидоз, когда происходит перераспределение калия" выход его из клеток во внеклеточное пространство при неизменном общем содержа­нии;

первичная или вторичная недостаточность надпочечников, приводящая к значительным потерям натрия с мочой и компенсаторной задержке калия.

Гипокалиемия сопровождается адинамией, астенией, мышечной гипотонией, апатией, сухостью кожи, снижением кожной чувствительности. Наблюдается метеоризм и рвота симулирующие непроходимость. Обнаруживаются расши­рение границ сердца, глухость I тона, иногда ритм галопа, тахикардия,снижение артериального и рост венозного давления, аритмии, падениетолеран­тности к сердечным глюкозидам. На ЭКГ: расширение, уплощение и, возможно, инверсия зубца Т, снижение сегмента 5-Т, увеличение вольтажа волны V и ТУ.

К гипокалиемии может приводить следующее. ' 1. Потери калия через желудочно-кишечный тракт (рвота, понос, нарушение резорбции, пилоростеноз или введение слабительных).

2. Повышенное выделение калия слизистой кишечника при аденоме толстой кишки, опухоли поджелудочной железы (синдром Вернера-Моррисона) или при спру.

3. Потери калия через почки:

а) усиливающиеся под влиянием лекарственных средств (назначение диу-ретиков, гипотензивных средств, хинина и хинидина);

б) при заболеваниях почек, (почка, теряющая калий — хронические пиэло-и гломерулонефриты, врожденные заболевания канальцев — тубулопатии, и при полиурической стадии острой почечной недостаточности).

4. При эндокринных заболеваниях'

а) первичный или вторичный гиперальдостеронизм (синдром Кона — минералопродуцирующая аденома надпочечников или билатеральная гипер­плазия надпочечников);

б) стимуляция продукции альдостерона при заболеваниях сердца, печени, почек, стресс-ситуациях, феохромоцитоме, синдроме Бартера, несахарном диабете, нейрогенной анорексии, беременности.

5. Нарушения распределения калия при метаболическом алкалозе, инсули-нотерапии (в последнем случае — за счет избыточного связывания калия в клетках, из-за усиленного синтеза гликогена и белков).

6. За счет недостаточного (менее 40 ммоль/сут.) поступления калия.

7. При введении ингибиторов карбоангидразы — фермента, который ката­лизирует расщепление углекислоты на СО и воду. Снижение активности фермента приводит к защелачиванию мочи и полиурии. Свойством ингибиро-вать карбоангидразу обладают, в частности, гипотиазид, гидрокарб и др.

В заключение обратим внимание на одно важное обстоятельство. При ацидозе или алкалозе, как отмечено выше, концентрация калия в плазме крови изменяется только за счет перераспределения между внутриклеточным и внеклеточным пространствами, без изменения общего содержания калия. В связи с этим за нормальные концентрации калия в плазме следует принимать для разных значений рН неодинаковые величины

294.Гиперкальциемия. Рост концентрации ионизированного кальция ведет к патологическим состояниям, проявляющимся полиурией, рвотой, астенией, адинамией, гипорефлексией, депрессивным состоянием, нарушением сердеч­ного ритма, укорочением расстояния 0-Т на ЭКГ. Исходы — гибель от почечной недостаточности в связи с нефрокальцинозом или остановкой сердца.

Причины гиперкальциемии разнообразны:

1. Идиопатическая первичная гиперкальциемия — наследственно повышен­ная чувствительность к витамину Д. Один из признаков — раннее закрытие родничка.

2. Приобретенная повышенная чувствительность к витамину Д, возникающая при гипотиреозе или длительной иммобилизации ребенка с лечебной целью (врожденные вывихи бедра, туберкулез позвоночника).

3. Первичный гиперпаратиреоидизм — чрезмерная продукция паратгормо-на, обусловленная гиперплазией паращитовидных желез, аденомой или кар­циномой, полиэндокринным аденоматозом.

4. Эктопическое образование паратгормона (карцинома почек, яичников, матки, щитовидной железы, бронхов).

5. Недостаточность надпочечников и связанное с этим снижение антагонис­тического действия глюкокортикоидов.

6. Повышенное всасывание кальция при передозировке витамина Д или дигидротахистерина, а также при саркоидозе.

7. Снижение выделения кальция с мочой при заболеваниях почек. Гипокалъциемия проявляется повышенной нервно-мышечной возбудимостью, судорогами тетанического характера. На ЭКГ — удлинение интервала 0-Т.

Причины гипокальциемии:

1. Недостаточность паращитовидных желез в связи с их удалением при операциях на щитовидной железе (паратиреопривная тетания).

2. Нарушение всасывания или повышенное выведение кальция при наруше­ниях переваривания и всасывания, стеаторее с выведением кальциевых мыл. В этих случаях наблюдается латентная тетания, спазмы, эпилептоидные припадки с нейровегетативными.или нейропсихическими симптомами.

3. Дефицит витамина Д или резистентность к нему при рахите, связанная с нарушением синтеза 1,25-дигидрооксихолекальциферола, при болезнях почек (почечная остеодистрофия).

4. Тубулопатии с нарушением реабсорбции кальция.

5. Нарушение образования кальцитонина при медуллярной карциноме щитовидной железы.

Отдельного упоминания заслуживает так называемая неонатальная гипо-кальциемия. Через 48 ч после рождения концентрация кальция в сыворотке крови падает с 2,04-2,77 до 1,47-2,42 ммоль/л. Позднее концентрация кальция устанавливается на значениях от 2,49 до 2,89 ммоль/л. В то же время содержание неорганического фосфата в сыворотке крови нарастает до величин, несколько превышающих норму. То же наблюдается при кормлении новорожденных неразведенным коровьим молоком из-за избытка в нем фосфатов.

296.Острый вирусный гепатит развивается при инфицировании вирусами А (эпидемический вирусный гепатит) и В (сывороточный гепатит). В обоих случаях наблюдаются некрозы печеночных клеток с поражением субклеточ­ных структур, гиперплазия эндоплазматического ретикулума, пролиферация синусоидальных и мезенхимальных клеток, нарушаются печеночное кровооб­ращение и метаболические процессы, свойственные гепатоцитам. Разрушение клеток сопровождается выходом в кровоток печеночных энзимов.

В сыворотке крови значительно возрастает активность энзимов гиалоплаз-мы — глутамат-пируваттрансаминазы или аланинаминотрансферазы (АЛТ) (К.Ф.2.6.1.2.), глутамат-оксалоацетаттрансаминазы (АСТ) (К.Ф.2.6.1.1.). Более информативно изменение отношения активности АСТ к активности АЛТ — так называемый коэффициент Де Ритиса: в норме он заметно выше единицы, при вирусном гепатите приближается к единице или становится ниже ее.

АЛТ и АСТ поступают в кровь через поврежденную мембрану гепатоцитов Время полуциркуляции для АСТ — 17, для АЛТ — 10 ч, поэтому при ускоренном выходе энзимов из печеночных клеток отношение возрастает в пользу АСТ, длительнее циркулирующей в кровотоке.

Повышается также содержание лейцин-аминопептидазы (К.Ф.3.4.11.1.) в сыворотке.

При некрозе гепатоцитов в крови повышается активность митохондриаль-ных ферментов, в частности глутаматдегидрогеназы (К.Ф.1.4.1.2.) и уже упомянутой АСТ.

Определение активности у-глутамилтранспептидазы (К.Ф.2.3.2.2.) позволяет не только констатировать наличие холестаза, сопровождающегося выходом энзима в кровоток, но и оценить динамику процесса. Содержание этого энзима в сыворотке нормализуется ранее других, что указывает на начало выздоров­ления.

Желчные пигменты при безжелтушном течении заболевания определяются в крови на нормальном уровне, гипербилирубинемия и соответственно били-рубинурия отсутствуют. Уробилиноген в моче в ранние сроки заболевания несколько возрастает, а на высоте развития процесса нормализуется.

Изменяются белки крови: содержание сывороточного альбумина падает в связи со снижением белоксинтезирующей функции печени. Содержание иммуноглобулинов (вначале М, а позднее и §) увеличивается в результате активации мезенхимальной ткани. Это проявляется на электрофореграмме приростом фракции "/"глобулинов.

Содержание протромбина, Ас-глобулина, проконвертина и антигемофиль-ного глобулина А (ф. VIII) уменьшается (по результатам определения актив­ности). Это представляет собой частное проявление ослабленной белоксинте­зирующей функции печени.

Нередко наблюдается гиперлипидемия, связанная с ростом содержания триацилглицеридов и фосфолипидов (гипертриглицеридемия и фосфолипи-демия).

Описанные изменения относятся в равной мере к обеим формам гепатита. Дифференцировать их между собой можно, определяя присутствие липопро-теидного комплекса возбудителя гепатита В (антиген, свойственный этому возбудителю). Обнаружение антигена имеет значение для выявления скрытой инфекции и для контроля за донорами. Позитивные реакции обнаруживаются через 30-40 дней после инфицирования.

Вирусный гепатит у беременных необходимо разграничиватьс холестатическим гепатозом беременных. Клинически в первом случае наблюдается короткий продромальный период с явлениями интоксикации,гипотензия, болеевыраженная кратковременная желтуха, брадикардия.

По данным лабораторных исследований, отличия сводятся к следующему (табл. 22).

297.Жировая дегенерация печени — следствие избыточного накопления три-ацилглицеридов в гепатоцитах с последующим их разрывом и выходом липидов в межклеточные пространства.

Различают три стадии прогрессирования процесса:

I — накопление липидов без реакции со сторонымезенхимальной ткани,

II — развивается мезенхимальная реакция и

III — цирротические изменения на фоне избыточного накопления липидов. Их общая масса может составлять в тяжелых случаях до 40-50% от массы печени (в норме 2-4%).

Этиологические факторы: алкоголизм, сахарный диабет, первичная гиперлипопро-теинемия типа IV и V, хроническая кислородная недостаточность (анемия, легочное сердце), интоксикации. Роль предрасполагающих факторов могут играть избыточный вес, подагра, гликогенозы, порфирии, галактоземия.

Достаточно рано на возможность жирового перерождения печени указывает изменение бромсульфалеинового теста, при развитии I стадии повышается активность сорбитол-дегидрогеназы и глутамат-дегидрогеназы, на стадии II растет активность АСТ и АЛТ, на стадии III выявляется нарушение всех функциональных проб.

Для алкогольного жирового перерождения характерны повышение актив­ности -у-глутамил-транспептидазы и рост холестеролемии.

Циррозы печени. Хронический воспалительный процесс ведет к разраста­нию соединительной ткани, которая вытесняет функциональную и замещает ее. Повышается активность элементов ретикулоэндотелиальной системы. Нарушается проточность капилляров портальной вены из-за механического сдавления, что ведет к портальной гипертензии, в связи с этим может возникать асцит. Это и наблюдается при декомпенсированном циррозе печени.

Нарушение функции гепатоцитов проявляется, в частности, снижением белоксинтезирующей способности, а это вызывает гипоальбуминемию. Замед­ляется инактивация кортикостероидов, осуществляющаяся преимущественно в печени, что при циррозе проявляется относительным гиперальдостерониз-мом. В связи с усилением функционирования портально-кавального шунта в большом круге кровообращения увеличивается содержание аммиака.

Сопровождающая цирроз спленомегалия ведет к тромбоците- и гранулоцито-пении.

В качестве причин развития цирроза печени можно выделить вирусный гепатит, злоупотребление алкоголем, жировую дегенерацию, избыточное на­копление в печени железа (гемохроматоз, гемосидероз), меди и гликогена. Существенное место среди причин цирроза принадлежит внутрипеченочному холестазу.

Интенсивность изменений, выявляемых лабораторно, зависит от продолжи­тельности процесса и от степени поражения функциональной ткани печени.

Наиболее характерны гипоальбуминемия, гиперглобулинемия (у-фракция), патологические бромсульфалеиновый тест и тест с нагрузкой галактозой.

Повышение активности трансаминаз и рост содержания аммиака в крови указывает на наступление декомпенсации.

У части больных (в 12% случаев) наблюдается сахарный диабет со свойствен­ными ему лабораторными признаками. Однако снижение толерантности к

глюкозе можно выявить значительно чаще. Это рассматривается как одно из указаний на наличие цирроза.

Тяжелым случаям цирроза печени сопутствуют нарушения свертываемости крови из-за снижения содержания ф. II, V, VII.

Обтурапия желчевыводящих путей. Внепеченочный холестаз может вызы­ваться камнями, опухолями, хроническими воспалительными процессами (отеки или пролиферация ведут к сдавливанию). Внутрипеченочный холестаз разви­вается при гепатитах, жировом перерождении печени, циррозах, медика­ментозном или первичном билиарном циррозе.

В сыворотке крови повышается активность щелочной фосфатазы, у-глута-милтранспептидазы, растет содержание холестерола, фосфатидов, билируби-на, наблюдается билирубинурия. В связи с сопутствующим панкреатитом нередко увеличивается активность а-амилазы и липазы в сыворотке крови.

Характерный признак —появление атипичного липопротеина X, который выявляется в гепарин-кальциевом преципитате сыворотки с помощью иммун-ноэлектрофореза.

Билирубинглюкурониды выделяются гепатоцитами в желчные ходы и поступают в составе желчи в 12-перстную кишку.

298-99. Желтуха Определение содержания желчных пигментов в крови и моче позволяет установить уровень, на котором произошло нарушение их обмена, проявляю­щееся возникновением желтушного окрашивания кожных покровов и конъюк-тив — желтухой. Принимая во внимание три основных уровня, на которых осуществляется метаболизм гема, выделяют надпочечные, печеночные и подпеченочные желтухи.

Надпочечная желтуха связана с ускоренным высвобождением гемоглобина из эритроцитов (интенсификация гемолиза), ведущим к избыточному образо­ванию свободного билирубина. Это наблюдается, в частности, при резком снижении осмотического давления (введение гипотонических растворов или дистиллированной воды). Может явиться следствием мембранопатий — врож­денного сфероцитоза или врожденного дефицита глюкозо-6-фосфатдегидро-геназы эритроцитов.

Количество образующегося свободного билирубина превышает функцио­нальные возможности печени. В крови повышается содержание свободного (непрямого) билирубина, наблюдается билирубинемия, обусловленная ростом его содержания. Свободный билирубин не фильтруется в полость боуменовой капсулы и, следовательно, в моче не появляется. Количество стеркобилина в кале и уробилиногена в моче повышено. При сохраненной функции печени увеличение содержания свободного билирубина сопровождается ростом кон­центрации связанного продукта, который выделяется с желчью и проходит все отмеченные на рис. 108 этапы превращений.

Итак, для надпеченочных желтух характерны:

гипербилирубинемия за счет свободного пигмента;

прирост содержания уробилиногена в моче и стеркобилина в кале;

отсутствие билирубина в моче;

снижение резистентности эритроцитов (осмотической и кислотной).

Печеночная желтуха связана с патологическими состояниями, при которых нарушаются:

1. Все три стадии обезвреживания свободного билирубина — элиминация из крови, конъюгирование и выведение. Это характерно для воспалительных процессов в печени, для ее токсических поражений, циррозов. В зависимости от тяжести поражения в крови возрастает уровень свободного билирубина. В повышенном количестве появляется связанный билирубин (нарушено его выведение). Изменяется содержание желчных пигментов в каловых массах.

2. Конъюгирование билирубина в связи с врожденным дефектом УДФ-глюкуронидтрансфера зы.

3. Элиминация и транспорт билирубина гепатоцитом.

4. Выведение конъюгированного билирубина.

Дефект УДФ-глюкуронидтрансферазы, (синдром Криглер-Найяра) прояв­ляется в двух 'разных по тяжести формах. Форма I обусловлена полной блокадой фермента, характеризуется появлением желтухи с первых дней жизни ребенка, резким повышением содержания непрямого билирубина в крови, поражением центральной нервной системы. Выведение билирубина не нарушено, о чем можно судить по цвету фекалий. Концентрация билирубина в крови поддерживается на невысоком, но постоянном уровне. Больные отстают в физическом и психическом развитии, периодически изменяются показатели функциональных проб печени. Гипербилирубинемия превышает 20 мг% (обнаруживается только свободный билирубин).

Форма II (синдром Люцей-Дрисколла) сопровождается неполной блокадой конъюгирования билирубина. Энзимдефект частично купируется введением индукторов ферментов, в частности фенобарбиталом.

Дефект элиминации и транспорта неконъюгированного билирубина (син­дром Жильберта-Мейленграхта) вызывается метаболическим нарушением транспорта билирубина из крови в гепатоцит по градиенту концентрации. Предположительная причина — генетический дефект белков соответствую­щей транспортной системы (альтерация протеинов У и 2). Заболевание обнаруживают чаще в юношеском и молодом возрасте, нередко в связи с инфекционным гепатитом или другими острыми инфекционными заболевани­ями. Проявляется легкой перемежающейся желтухой, слабостью, диспептичес-кими явлениями, возможны боли в животе, небольшое увеличение размеров печени. Течение хроническое с обострениями, периодически наблюдается гипербилирубинемия с преимущественным присутствием свободного билиру- бина, активированы АСТ и АЛТ, сорбитолдегидрогеназа.

Нарушение элиминации связанного билирубина (синдромы Дубина-Джонсона и Ротора) — конъюгация билирубина не нарушена, однако его глюкурониды не выводятся в печеночные ходы. Молекулярный механизм заболеваний неизвестен.

Проявления: желтуха, сопровождающаяся накоплением в основном связан­ного билирубина, периодически небольшое изменение функциональных проб печени, диспептические явления, утомляемость, боли в животе. При синдроме Дубина-Джонсона в бромсульфалеиновой пробе через 45 мин после инъекции отмечают повышение содержания красителя в крови. При синдроме Ротора выведение краски замедлено, желчные пути не контрастируются даже при внутривенной холецистографии.

Подведем итог:

билирубинемия наблюдается во всех случаях печеночной желтухи;

при синдромах Криглера-Найяра и Жильберта билирубинемия определена ростом содержания свободного билирубина;

при синдроме Дубина-Джонсона и синдроме Ротора билирубинемия обус­ловлена связанным билирубином;

синдром Криглера-Найяра отличается наличием признаков гемолиза (рост содержания свободного гемоглобина, снижение толерантности эритроцитов);

для синдромов Дубина-Джонсона и Ротора характерны изменения бром­сульфалеиновой пробы: в обоих случаях резко замедлена, в первом — после 45 мин наблюдается рост содержания краски в крови.

В клинике существенно различать в первую очередь тип желтухи в зависимости от механизма возникновения: механическую (препятствия на пути движения желчи), паренхиматозную (связанную с нарушением функци­онирования печеночной паренхимы) и гемолитическую (обусловленную уско­ренным распадом эритроцитов). Ниже представлены сопоставительные дан­ные, позволяющие проводить дифференциацию этих форм желтухи (табл. 24).

Нормальные значения биохимических показателей, используемых в диаг­ностике печеночных заболеваний:

АСТ — 0,1-0,45 мкмоль/(ч.мл) (определение по Райтману-Френкелю);

АЛТ — 0,1-0,68 мкмоль/(ч.мл) (те же авторы);

у-глутамилтранспептидаза — 250-1 767 нмоль/(с.л) — у мужчин и 167-1 100 нмоль/(с.л) — у женщин (унифицированный метод);

щелочная фосфатаза — 278-830 нмоль/(с.л) (унифицированный метод с р-нитрофенилфосфатом);

глутамат-дегидрогеназа — 3,48-21,0 мкмоль/(ч.л) (унифицированный метод Севела-Товарека);

общий билирубин — 8,5-20,5 мкмоль/л сыворотки (по Ендрашику), из них 75% — на долю свободного;

билирубин в моче в условиях нормы не обнаруживается (унифицированный метод — проба Розина);

альбумин сыворотки крови — 35-50 г/л (унифицированный метод с бром-крезоловым синим).

Функциональные пробы"

1. Тимоловая — от 0,0 до 4 ед, положительна — свыше 4 (по степени помутнения сыворотки в присутствии раствора тимола — унифицированный метод).

2. Сулемовая — 1,6-2,2 мл 0,1%-ного раствора сулемы на 0,5 мл сыворотки. Положительна при уменьшении объема раствора сулемы.

3. Вельтмана — 0,4-0,5 мл 0,5'^.ного раствора хлорида кальция. Положительна при образовании осадка с меньшим количеством раствора.

4. Нагрузка галактозой. Пациент получает орально 40 г галактозы в 250 мл воды. Пробы берут через 45 и 90 мин У здоровых людей через 90 мин концентрация галактозы в крови меньше, чем 1,39 ммоль/л, через 45 мин — меньше 0,84. Выделение галактозы с мочой длится при нормальной функции печени около 3 ч. Если за этот период выделяется более 3-4 г галактозы, можно думать о нарушении функции печени.

312.Мышечная клетка (мышечное волокно) включает продольно расположенные нити — фибриллы диаметром около 1 мкм В фибриллах чередуются темные и светлые участки — диски Темные диски отличаются двойным лучепрелом­лением и называются А-дисками (анизотропными) Светлые диски не обладают двойным лучепреломлением и называются 1-дисками (изотропными) В средней части А-диска имеется более светлый участок — Н-зона

В середине 1-диска расположена плотная линия 2 Эти линии во всех фибриллах совпадают, образуя как бы плоскость, пересекающую мышечное волокно в поперечном направлении Соответственно совпадают А-диски и 1-диски всех мышечных волокон, что придает покоящейся мышце поперечно-полосатую исчер-ченность, как это видно на электронной микрофотографии (рис. 87)

Пучок миофибрилл, заключенный между двумя соседними 2-линиями, — саркомер Каждый из саркомеров включает 1) сеть поперечных трубочек, расположенных перпендикулярно к длиннику волокна и соединяющихся с наружной поверхностью клетки; 2) саркоплазматический ретикулум, который занимает до 10% объема клетки, и 3) несколько митохондрии (рис. 88)

Миофибриллы, по данным электронной микроскопии (рис. 89), представляют собой агрегаты из толстых филаментов (диаметр — около 14 нм, длина — 1500 нм), расстояние между которыми составляет около 20-30 нм Между толсгыми филаментами располагаются тонкие филаменты (диаметр — 7-8 нм) На поперечном срезе диска А (тот же рисунок) видно, что каждый из филаментов окружен шестью другими (гексагональная решетка) В покоящейся мышце в зоне Н нет тонких филаментов, а в диске I — толстых.

313. Мышечные белки в филаментах. Толстые филаменты (миозиновые нити) состоят из молекул миозина Молекула миозина — палочковидное образование, в котором различается утолщенный конец (головка) Молекула состоит из двух идентичных субъеди­ниц (200 кДа каждая) и четырех легких цепей. В состав филамента входят примерно 400 молекул миозина, которые связываются так, что пары головок выступают над поверхностью нити по спирали. Укладываются молекулы миозина в филаменте таким образом, что их головки обращены наружу от зоны Н, а «хвосты» стыкуются в центре зоны Н по М-линии

Миозину свойственна АТФазная активность — высвобождающаяся энергия используется для мышечного сокращения

Тонкие филаменты (актиновые нити) образованы тремя белками (актин, тропонин и тропомиозин). Взаиморасположение их в филаменте таковоактин — основной по массе белок — образует спираль, тропомиозин располагается в желобке этой спирали, молекулы тропонина, имеющие глобу­лярную структуру, располагаются вдоль спирали на некотором расстоянии друг от друга.

Актин — водорастворимый глобулярный белок, связанный с одной молеку­лой АТФ (С-актин). В присутствии ионов магния происходит полимеризация актина с образованием двунитчатой спиральной структуры (Р-актин). Полный виток спирали содержит 13-14 молекул актина. Спираль, образующая основу тонкого филамента, и представляет собой Р-актин.

Тропомиозин — палочковидная молекула длиной до 41 нм, состоит из двух неодинаковых а-спиральных полипептидных цепей, закрученных вокруг одной оси. Протяженность молекулы соответствует семи 0-актиновым мономерам.

Тропонин — сферическая молекула, включает в себя три неодинаковых субъединицы: тропомиозинсвязывающую, ингибирующую и кальцийсвязыва-ющую.

Тропомиозинсвязывающая субъединица отличается избытком положитель­но заряженных аминокислотных остатков. За счет этой субъединицы тропонин объединяет Р-актин и тропомиозин в единый комплекс.

Ингибиторная единица препятствует взаимодействию миозиновых головок с актином.

Кальцийсвязывающая субъединица имеет несколько центров связывания ионов кальция.

314. Механизм сокращения мышцы

Сокращение мышцы — результат сокращения составляющих ее мышечных клеток (мышечных волокон). Сокращение мышечного волокна — следствие укорочения каждого его саркомера. Укорочение саркомера происходит в результате взаимодействия толстых и тонких филаментов, которые ориенти­рованы параллельно длиннику мышцы. В саркомере покоящейся мышцы толстые и тонкие филаменты пространственно разобщены. Тонкие филаменты контактируют с 2-линиями и не достигают центральной части саркомера, оставляя ее свободной. Толстые филаменты занимают центр саркомера, не приходя в соприкосновение с 2-линиями. Только в Н-зоне, в пространстве между толстыми филаментами входят тонкие. Взаимодействие филаментов сводится к тому, что тонкие, прикрепленные к 2-линиям по обе стороны саркомера, движутся навстречу друг другу, внедряясь в пространство между толстыми. В результате уменьшается расстояние между 2-линиями, происходит их сближение или, что то же самое, укорочение длинника саркомера.

При максимальном сокращении толстые филаменты приходят в соприкос­новение с 2-линиями.

315. Соединительная ткань и структурой и свойствами ее основных компонентов.

Коллаген — фибриллярный белок, самый распространенный в организме человека (около 30% от общей массы белка). Молекула коллагена (тропоколла-ген) включает три пептидные цепи по 1 тыс. аминокислотных остатков в каждой: около 33% приходится на остатки глицина, 20 — на пролин и гидрооксипролин и 10% — на аланин. Кроме того, в составе коллагена имеются оксилизин (присутствие оксипролина и оксилизина — характерная особен­ность коллагена).

Пептидные цепи коллагена образованы последовательностью триплетов Гли-Х-У, где Х и У представлены разными аминокислотами, но часто пролином и оксипролином соответственно.

Каждая из трех полипептидных цепей молекулы коллагена спиралевидна. Из этих трех спиралей образуется плотная спираль второго порядка, в которой цепи ориентированы параллельно. За счет пептидных групп между спиралями возникают водородные связи.

В состав молекулы коллагена входят моносахариды и дисахариды (галакто-зильные или галактозилглюкозильные остатки), связанные через гидроксиль-ные группы остатков оксилизина.

Трехцепочные жгуты молекул коллагена, соединяясь «бок в бок», образуют микрофибриллы. Из них происходят более толстые фибриллы, а из них — волокна, а затем пучки волокон За счет взаимодействия остатков оксилизина между молекулами коллагена в фибриллах возникают ковалентные связи Таким образом, коллагеновые волокна, образованные в продольном направле­нии ковалентно связанными остатками аминокислот, дополнительно «проши­ты» в поперечном направлении такими же связями между остатками оксили­зина. Это сообщает фибриллам механическую прочность, предоставляющую соединительной ткани возможность выполнять опорную функцию.

Основные продуценты коллагена — фибробласты. Синтез коллагена включает наряду со стадией трансляции этап посттрансляционной внутриклеточной моди­фикации, ведущей к образованию проколлагена из полипептидных цепей, и (после трансмембранного переноса) образование коллагеновых волокон.

Гидроксилирование пролиновых и лизиновых остатков в полипептидных цепях проколлагена происходит одновременно со сборкой цепей. В этомпроцессе участвуют молекулярный кислород и а-кетоглутарат, а в качестве кофакторов — ион двувалентного железа и аскорбиновая кислота в роли восстановителя, обеспечивающего сохранение железа в двувалентном состо­янии. Гидроксилирование — обязательный этап трансформации проколлаге­на, обеспечивающий образование трехспиральной структуры коллагена. Дефи­цит аскорбиновой кислоты проявляется главным образом за счет нарушения этого процесса и его следствия — разрыхления соединительной ткани.

Коллаген — медленно обменивающийся белок (период полураспада измеряется месяцами). Катализирует распад специфическая протеаза — коллагеназа, кото­рая разрывает все три цепи на одном уровне' она атакует пептидную связь между остатками глицина и лизина на расстоянии примерно в 1/4 от С-полюса молекулы. Высвобождающиеся фрагменты лизируются различными пептидазами.

У человека показателем скорости распада коллагена может служить выде­ление с мочой оксипролина, единственным источником которого является коллаген. Нормальная скорость выделения оксипролина у взрослого составляет 15-20 мг в сутки (у лиц в возрасте от 10 до 20 лет — до 200 мг). Скорость выделения увеличивается при ускоренном распаде, характерном для некото­рых заболеваний (гиперпаратиреоидизм, болезнь Педжета), особенно при наследственной гидрооксипролинемии (дефект гидрооксипролиноксидазы).

Ускоренный синтез коллагена происходит в заживающей ране в область раны мигрируют фибробласты и синтезируют здесь вещества межклеточного матрикса.

Эластин, как и коллаген, содержит много глицина и пролина, содержание гидрооксипролина невелико Существенно отличается от коллагена высокой концентрацией валина.

По механическим свойствам эластин отличается от коллагена высокими растяжимостью и эластичностью. Он преобладает в тканях, подвергающихся периодическому растяжению — сокращению' крупные кровеносные сосуды, связки, легкие.

Гликозаминогликаны — линейные гетерополисахариды из повторяющихся дисахаридных единиц. Состав гликозаминогликанов приведен в табл 1 (разд 2.2.5.2). Важнейшие из них — гиалуроновая кислота и хондроитинсульфаты

Гиалу роковая кислота состоит из повторяющейся единицы, в состав которой входят глюкуроновая кислота и М-ацетилглюкозамин Отличается высокой молекулярной массой — несколько миллионов дальтон

Хондроитинсулъфаты содержат в составе молекулы повторяющуюся еди­ницу из глюкуроновой кислоты и сульфированного К-ацетилгалактозамина. Молекулярная масса 10-60 кДа.

Белковый компонент протеогликанов синтезируется на полирибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикулумом' пептидная цепь пронизывает мембрану и наращивается в сторону полости эндоплазматического ретикулума, где начи­нается синтез углеводной части протеоглика-на. Углеводная часть с белковой связана через гидроксильные группы остатков сери-на. Здесь же в полости ретикулума происхо­дит и сульфатирование углеводной части протеогликана. В процессе синтеза синтези­руемые молекулы перемещаются к аппарату Гольджи, где они включаются в секреторные гранулы и происходит экзоцитоз в составе этих гранул.

К одной полипептидной цепи последова­тельно прикрепляются цепи гликозаминогли-кана, образуя фигуру, напоминающую щеточ­ку.

В межклеточном веществе протеогликаны образуют комплексы, в составе которых к молекуле гиалуроновой кислоты прикреплены полюсами молекулы протеогликана, образуя ствол с разветвленными ветвями или щетку, состоящую из малых щеточек.

Одноименные заряды сульфатированных цепей протеогликанов и гидратация обуслов­ливают их взаимоотталкивание. Поэтому ком­плексы занимают максимально возможное пространство. По тем же причинам комплек­сы отталкиваются друг от друга и их общий

объем оказывается значительно большим, чем объем собственно молекул, если бы они были плотно уложены в пространстве. При увеличении внешнего давления молекулы сближаются, выжимая воду из межмолекулярных проме­жутков, по прекращении давления восстанавливаются исходные расстояния.

316. Фбронектин Важную роль в структурной организации межклеточного мат-рикса играют неколлагеновые структурные гликопротгины,

из которых детальнее изучен фибронектин. Этот белок участвует в объединении между собой неклеточных структур основного вещества и клеток, погруженных в него.

фибронектин синтезируется и выделяется в межклеточное пространство многими клетками. Он находится на поверхности плазматических мембран, в базальных мембранах, глубине межклеточного вещества соединительной ткани и плазме крови. Его роль как фактора, объединяющего (наряду с другими менее изученными белками) компоненты межклеточного матрикса в единую систему (ткань), обеспечивается своеобразной структурой.

Молекула фибронектина включает в себя две почти одинаковые пептидные цепи, соединяющиеся вблизи С-конца дисульфидными связями. Каждая цепь содержит 7-8 доменов, между которыми находятся неструктурированные гибкие участки. Молекула фибронектина располагает специфическими центрами связы­вания для некоторых компонентов плазматической мембраны (ганглиозидов и сиалопротеидов), для коллагена, гиалуроновой кислоты и сульфированных глико-заминогликанов Это дает возможность фибронектину связывать в одну систему клетки и неклеточные образования матрикса Нековалентные связи закрепляются благодаря наличию у молекулы фибронектина центра связывания для трансглу-таминазы.

317. Состав нервной ткани

Миелиновая оболочка — существенный элемент нервной ткани. Она окру­жает аксоны и дендриты периферической нервной системы, клеточные тела в нервных ганглиях, нервные волокна белого вещества центральной нервной системы. Образована миелиновая оболочка клетками неврилеммы (шваннов-скими клетками). Между участками аксона, покрытого миелиновой оболочкой, остаются немиелинизированные зоны — перехваты Ранвье.

Основной химический компонент миелиновой оболочки — липиды (70-80%), на втором месте белки (20-30%).

В липидном компоненте отношение холестерол: фосфоглицериды: галакто-липиды составляет 4:3:2. Основной фосфоглицерид — фосфатидилэтанолами-ны, основной галактолипид — цереброзиды. Содержание сфингомиелинов невелико в головном мозге и выше в миелине периферических нервов. В малом количестве содержатся фосфоинозитиды, однако они существенный компо­нент, связывающий основной белок миелина. В меньших количествах здесь содержатся и другие липиды: моносиалганглиозиды, жирные кислоты, дифос-фо- и трифосфоинозитиды.

Миелин периферических нервов отличается меньшим содержанием фосфа-тидилхолинов и большим — сфингомиелина.

Белки миелиновой оболочки — основной белок (30% от общего белка миелина) и протеолипидная белковая фракция (до 50%).

Молекула основного белка состоит из одной цепи (170 аминокислотных остатков, последовательность установлена). Роль его весьма существенна. Это следует из наблюдений над животными, у которых такой белок блокировали специфическими антителами или синтетическим октапептидом с совпадаю­щей последовательностью аминокислот (в положении от 114 по 121). Блокада вызывает воспалительный процесс в мозге, демиелинизацию и паралич конечностей (экспериментальный аллергический энцефаломиелит).

Протеолипидная белковая фракция представлена группой родственных молекул (от 12,5 до 35 кДа) и связанными с ними липидами (смесь равных количеств фосфоглицеридов и цереброзидов).

В миелиновой оболочке обнаруживается еще один белок — кислый проте-олипид, свойства которого мало изучены.

Основной белок и протеолипиды представляют собой интегральные компо­ненты миелиновой мембраны. Об этом говорит тот факт, что в нативной мембране белок окружен мембранным липидом, недоступен для большинства протеиназ и водорастворимых реагентов.

В миелине обнаружена цАМФ-зависимая киназа, которая фосфорилирует белок миелина, и фосфодиестераза, гидролизующая цАМФ.

Период полужизни миелина — около одного месяца.

Нейротрубочки и нейрофиламенты — основные цитоплазматические ор-ганеллы аксона.

Нейротрубочки состоят из глобулярного гликопротеида — тубулина, моле­кулы которого укладываются в виде спирали и образуют параллельные

протофиламенты, составляющие стенку цилиндра.

Нейротрубочки постоянно формируются и разрушаются. Их формирование из тубулина — пример самосборки. Самосборку инициирует активация белка посредством ГТФ, молекула которого связана с каждой из субъединиц тубулина. Эта функция ГТФ аналогична функции АТФ в полимеризации С-актина в Р-актин в миофибриллах. Предполагают, что изменение внутрикле­точной концентрации ионов кальция регулирует сборку-разборку трубочек. Нейротрубочки, как частный случай микротрубочек, играют роль в ограниче­нии латеральной подвижности компонентов плазматической мембраны. Ан­самбль из микротрубочек или микрофиламентов как бы прикрепляет интег­ральные липопротеидные комплексы мембран к цитоскелету, препятствуя боковым смещениям.

Микрофпламенты — тонкие цитоплазматические белковые нити, участву­ющие, как и трубочки, в поддержании стабильности клеточной мембраны и в ориентированном движении компонентов цитоплазмы, в том числе и органелл. Белок, из которого построены микрофиламенты, отличается от тубулина аминокислотным составом и отсутствием ГТФ. Большое число микрофиламен­тов содержится в теле клетки, в аксоне и растущем кончике аксона в период его развития.

Особенность химического состава мозга — присутствие в нем двух сильно­кислых белков (условные названия — 5-100 и 14-3-2), содержание которых по крайней мере в 100 раз выше, чем в любом другом органе. Белок 8-100 содержится в основном в глии, но изменение его свойств (обработка антисыво­роткой) нарушает структуру нейронов и проведение нервных импульсов. Белок 14-3-2 содержится в высокой концентрации в сером веществе, перемещается из тела клетки системой медленного транспорта.

318.Метаболизм нервной ткани

Углеводы. В покое энергетические потребности мозга почти полностью обеспечиваются глюкозой, интенсивно поглощаемой из крови. Глюкоза потреб­ляется преимущественно по гликолитическому пути и в ЦТК, процесс сопро­вождается интенсивным потреблением кислорода (масса мозга равна 2% от массы тела, а потребление кислорода мозгом достигает 20% от общего потребления). Изменения, вызванные ограниченным снабжением мозга глюко­зой, устранить в полном объеме можно только глюкозой или за счет ее непосредственных предшественников.

Способность клеток мозга интенсивно потреблять глюкозу обеспечена высо­кой активностью гексокиназы. Митохондриальный изофермент гексокиназы нервных клеток в 20 раз активнее изофермент^в других тканей организма, отличаясь низким значением К^ и высоким — ^^. Регуляторную роль в вовлечении глюкозы в окислительный распад, как и в других тканях, играет фосфофруктокиназа, которую ингибируют свой субстрат, АТФ и цитрат, а активируют фруктозо-6-фосфат, АДФ, АМФ и Р^. Расходование глюкозы приводит к накоплению соединений, ингибирующих ее распад, и потребление ограничивается.

«Пропускная способность» гликолитического превращения глюкозы выше, чем на аэробном отрезке, где скорость окисления на уровне ЦТК лимитирует изоцитратдегидрогеназа. Активность этого энзима предельна уже в состоянии покоя. В связи с этим при напряжении процессы ЦТК в мозге не ускоряются.

Метаболизм мозга за счет резерва углеводов долго продержаться не может, так как содержание гликогена здесь невелико (0,1%). Видимо, с этим связано развитие комы при избыточном введении инсулина, когда концентрация глюкозы может упасть в 10 раз Связанное со сниженным потреблением глюкозы (и соответственно кислорода) недостаточное образование АТФ не обеспечивает энергетических потребностей мозга. Необратимые нарушения возникают даже при непродолжительной гипоксии,

Непосредственно на обмен углеводов в мозге инсулин не влияет, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер. На метаболизм глюкозы в периферических нервах инсулин может оказывать и непосредственное влияние.

Аминокислоты и белки. Ткань мозга концентрирует аминокислоты в небольшой степени, хотя обмен их между тканью мозга и кровью происходит достаточно быстро. Аминокислоты в клетки мозга транспортируются двумя системами для нейтральных и отдельными системами для транспорта амино­кислот с кислыми и основными свойствами. Имеется отдельная система для транспорта О)-аминокислот.

До 75% аминокислот мозга представлены аспарагиновой, глутаминовой и их производными (М-ацетиласпарагиновая, глутамии и глутатион), а также ГАМК. В больших концентрациях, по сравнению с другими тканями, в мозге содержатся таурин и цистатионин. Преобладающая аминокислота - глутамат.

Глутаминовая кислота занимает центральное положение в обмене амино­кислот мозга. Являясь производной а-кетоглутаровой, она используется для образования глутатиона, глутамина и ГАМК. Сама же Ь-кетоглутаровая — метаболит ЦТК. Ее расходование на побочные для ЦТК продукты восполняется за счет анаплеротического (по отношению к ЦТК) процесса, а именно за счет превращения аспарагиновой кислоты в метаболит ЦТК — щавелевоуксусную кислоту.

В тканях головного и спинного мозга благодаря существованию ГАМК-шунта для глутаминовой кислоты (по отношению к ЦТК, см. выше рис.94) содержится больше ГАМК, чем в других тканях. На образование ГАМК в мозге используется до 20% всего глутамата.

Остальные пути метаболизма аминокислот сходны с имеющимися в других тканях.

Непонятно назначение в мозге ферментной системы орнитинового цикла мочевины, не содержащей карбамоилфосфатсинтетазы, из-за чего мочевина здесь не образуется.

Основной источник аммиака в мозге — дезаминирование пуриновых нукле-отидов при участии аденилатдезаминазы. Аминогруппа глутамата, высвобож-

дающаяся в реакции его превращения в а-кетоглутарат, затрачивается на амидирование аспарагината в аспарагин, который, в свою очередь, является донатором аминогруппы в синтезе пуриновых оснований.

Большая часть высвободившегося аммиака затрачивается на синтез глута-мина (из глутамата) и в виде этого соединения удаляется из мозга. Другими словами, образование глутамина — это основной путь обезвреживания аммиака в ткани мозга.

Ткань мозга способна синтезировать заменимые аминокислоты, как и другие ткани.

Поступившие извне синтезированные в мозге аминокислоты быстро включа­ются в белки. Синтез белков происходит преимущественно в цитоплазматичес-ких рибосомах тела клетки и митохондриях. Особенность процесса — малое количество полирибосом и их неустойчивость.

Нуклеиновые кислоты. Синтез предшественников нуклеиновых кислот — пиримидиновых нуклеотидов — из СО и аммиака в мозге не происходит из-за отсутствия карбамоилфосфатсинтетазы (фермент первой стадии синтеза пири-мидинов). В то же время в мозг легко проникает УМФ, которая здесь быстро превращается в УДФ и УТФ. В ткани мозга есть все ферменты синтеза пуриновых оснований, кроме того, все обычные пурины легко проникают через гематоэнце-фалический барьер и способны к превращениям в ГМФ, ИМФ и АМФ.

Скорость метаболизма РНК в мозге достаточно высока, зависит от типа клеток и отделов мозга, увеличивается после кратковременного сильного раздражения (после длительного — наблюдается снижение), интенсивнее протекает в процессе развития клетки. Высокая скорость синтеза объясняет повышенное содержание РНК в нервных клетках по сравнению с соматичес­кими. Основное количество РНК сосредоточено в субстанции Ниссля, пред­ставляющей собой рибосомальные агрегаты различного размера. Прослежива­ется связь между содержанием РНК и скоростью синтеза белка в нервной клетке.

Как и в других тканях, в мозге нуклеиновые кислоты обеспечивают хранение и передачу генетической информации, ее трансляцию при синтезе белков клетки. Есть основания допускать, что изменения в нервной системе, связан­ные с индивидуальным («онтогенетическим») опытом организма, кодируются в макромолекулах. Например, сильные раздражители (звук, свет, вращатель­ное движение) вызывают ускорение синтеза РНК и белка в определенных участках мозга. Однако механизмы связи между раздражителем и изменением скорости синтеза еще не установлены.

Информация о том, с какими нейронами данный нейрон должен поддержи­вать связь, может быть закодирована в структуре специфических мембранных белков или полисахаридов. Мозг новорожденного содержит много генетически предопределенных связей, но лишь часть дендридов «молодого» мозга выжи­вает и функционирует у взрослого организма в составе проводящих путей. Возможно, многие связи — результат опыта развивающегося мозга, стабили­зации определенных синаптических связей. В основе поведения, а его характер определяется сохраненной информацией, должны лежать кооперативные ре­акции многих клеток. Поэтому естественно допустить, что в реакциях клеток участвует большое количество макромолекул.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: