Взаимодействие ВИЧ с иммунокомпетентными клетками

Взаимодействие ВИЧ с CD4+ лимфоцитами

Прямое цитопатогенное действие ВИЧ на CD4+ лимфоциты проявляется в снижении противоинфекционного иммунитета, уменьшении количества циркулирующих в крови CD4+ клеток, нарушении соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов. Непрямое цитопатогенное действие ВИЧ приводит к угнетению пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов, снижению эндогенной продукции ИЛ-2 и других цитокинов, снижению экспрессии рецептора к ИЛ-2.

Существует целый ряд дополняющих друг друга иммунопатологических механизмов взаимодействия ВИЧ с клетками CD4+. Последние влияют на функцию СВ8+ лимфоцитов и макрофагов, индуцируют продукцию антител В-лимфоцитами.

1-й механизм. При состоявшейся репродукции и массированном выходе (несколько тысяч вирионов в генерации одной клетки) из лимфоцитов ВИЧ интенсивно лизирует CD4+ лимфоциты. Но даже если вирусы спонтанно отпочковываются от CD4+ лимфоцита (без ее лизиса), клетка не успевает восстанавливать целостность мембран, молекулы цитоплазмы свободно элиминируют из клетки и CD4+ лимфоцит гибнет. Поскольку CD4+ лимфоциты составляют порядка 60% циркулирующих Т-клеток, быстрая их гибель приводит к глубоким нарушениям иммунной системы инфицированного человека. ВИЧ-инфекция развивается на фоне острой недостаточности CD4+ лимфоцитов.

2-й механизм. На фоне общей стимуляции метаболизма лимфоцитов после их инфицирования вирусом, приводящей их к "гибели от истощения", происходит интеграция геномов вируса и клетки. Диссеминация инфекции захватывает значительное число CD4+ лимфоцитов, при этом хронические инфекции и ряд других воздействий ведут к дополнительной стимуляции CD4+ популяции. Усиленная пролиферация Т-клеток ведет к активации супрессорных механизмов, увеличению количества CD8+ лимфоцитов и резкой активации их функции.

3-й механизм. Частицы ВИЧ изменяют реактогенные зоны поверхности CD4+ лимфоцитов, что приводит к образованию нежизнеспособных синцитиев. Компоненты вирусной оболочки, синтезируемые в процессе репродукции вируса, резко нарушают цитоплазматическую мембрану клетки-хозяина. В результате элиминации протоплазмы клетки сливаются, образуются нежизнеспособные многоядерные структуры. Исследования подтвердили, что вирус резко изменяет мембраны Т-лимфоцитов и приводит к их слиянию в нежизнеспособные многоядерные клетки-монстры. Образование синцитиев возможно по типу гемагглютинирующего эффекта, когда здоровые лимфоциты при соприкосновении с инфицированными в свою оболочку включают поверхностные белки вируса и взаимодействие рецепторных зон приводит к образованию крупных нежизнеспособных конгломератов.

4-й механизм. ВИЧ не разрушает CD4+ лимфоциты, а изменяет и значительно замедляет их пролиферацию, тогда как другие виды Т-клеток продолжают размножаться нормально. Отмечено, что скорость гибели зараженных клеток пропорциональна количеству CD4 корецепторов на их поверхности. Со временем число CD4+ лимфоцитов становиться меньше, хотя некоторая их часть выживает и сохраняет вирус в латентном состоянии в виде провируса.

5-й механизм. ВИЧ маскирует CD4 корецептор. Было показано, что в выживших CD4+ лимфоцитах вирус может маскировать CD4 корецептор на поверхности клеток или предотвращать его появление там. В результате получается, что число потенциально активных CD4+ лимфоцитов еще меньше, чем на самом деле. С исчезновением CD4+ лимфоцитов падает уровень ИЛ-2 и в результате замедляется рост клонов зрелых Т-клеток, индуцируемых этим лимфокином. Из-за ослабления синтеза ИЛ-2 и ИФН падает активность NК-клеток и макрофагов, которые в норме стимулируются этими цитокинами.

На поверхности инфицированных ВИЧ клеток происходит снижение количества молекул MHC I класса. А поскольку цитотоксические CD8+ лимфоциты могут связывать антиген только в кооперации с молекулами MHC I класса, то этот эффект препятствует узнаванию и разрушению инфицированных вирусом клеток. Таким путем ВИЧ избегает любых воздействий со стороны иммунной системы, то есть создается ситуация "иммунного паралича".

ВИЧ превращает CD4+ лимфоциты в главного виновника иммуносупрессии. R.C.Gallo отметил, что ВИЧ вызывает не только уменьшение числа CD4+ клеток и выделение растворимого фактора супрессии оставшимися лимфоцитами, но и делает эти уцелевшие клетки не способными осуществлять первую решающую стадию иммунного ответа - узнавание антигена. Это можно объяснить тем, что вирус вызывает повреждение корецепторов CD4 на поверхности CD4+ лимфоцитов. Этот корецептор подобен замку: для того, чтобы начался Т-клеточный ответ в него должен быть вставлен "ключ", которым служит сочетание антигена и белка главного комплекса гистосовместимости. Возможно, также, что вирус кодирует белок, попадающий на поверхность инфицированной клетки и препятствующий нормальной рецепции.

6-й механизм. В инфицированных CD4+ лимфоцитах ВИЧ вызывает секрецию растворимого фактора супрессии. Этот медиатор блокирует иммунные реакции, зависящие от Т-клеток как in vitro, так и in vivo. При этом угнетается образование специфических антител и пролиферация Т-клеток.

Предполагают, что геном вируса не кодирует последовательность растворимого фактора супрессии, а только лишь индуцирует в CD4+ лимфоците его синтез. Такой же механизм, возможно, лежит в основе иммуносупрессии при других вирусных инфекциях.

7-й механизм. ВИЧ вызывает такие изменения мембранных рецепторов CD4+ лимфоцитов, что ЦТЛ распознают и уничтожают их как чужеродные клетки. В результате идет непрерывное снижение количества CD4+ лимфоцитов в крови, лимфоузлах, селезенке и других тканях. В то же время количество супрессорных CD8+ лимфоцитов не уменьшается и даже несколько возрастает, что приводит к значительному снижению показателя соотношения CD4+/CD8+ лимфоцитов.

8-й механизм. Проникший в лимфоциты ВИЧ изменяет геном CD4+ лимфоцитов, из-за этого они лишаются способности к трансформации и нормальному ответу на ИЛ-2.

Взаимодействие ВИЧ с CD8+ лимфоцитами

В настоящее время уже установлено, что иммунная система организма способна контролировать размножение ВИЧ в зараженных клетках, в том числе СD8+ лимфоциты способны подавлять размножение ВИЧ. Учитывая, что только ЦТЛ и СD8+ лимфоциты способны подавлять размножение ВИЧ, а их рецепторы устроены таким образом, что антиген связывается лишь одновременно с молекулами MHC I класса, в отличие от СD4+ лимфоцитов, связывающихся с молекулами MHC II класса, можно сделать заключение о возможном повреждении ВИЧ молекул MHC II класса.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: