Пептидные гормоны и рилизинг-факторы. Нейропептиды. Структура и свойства аденилатциклазной системы. Белки-гормоны. Инсулин, гормоны роста. Гликопротеиновые гормоны аденогипофиза.

Фибриллярные белки: коллаген – особенности первичной структуры, коллагеновая спираль; особенности сборки.a- иb-кератины, фиброин, эластин ‑ особенности структуры, функциональная роль.

Волокна коллагена очень прочны, они входят в состав сухожилий, кожи, хрящей, кровеносных сосудов. Коллаген, составляющий около одной трети всех белков позвоночных, относится к фибриллярным белкам, образующим длинные нити — фибриллы. К таким белкам принадлежат также а- кератины волос и шерсти, фиброин шелка; основой их служат сплетенные вместе а- спиральные пептидные цепи. Впервые рентгенограммы фибриллярных белков были изучены в начале 30- х годов У. Астбери.

Коллагеновые нити образуются путем плотной укладки (четырьмя уступами) молекул тропоколлагена. Отдельные тропоколлагеновые молекулы не связаны между собой, в «разрывах» между ними нередко кристаллизуется фосфат кальция (например, в зубах и костях). Тропоколлаген — основная структурная единица коллагена, имеет молекулярную массу 285 000 и состоит из трех полипептидных цепей — двух αl и одной α2. Эти цепи находятся в особой, присущей лишь коллагену конформации и образуют тройную спираль. Аминокислотный состав цепей необычен и характеризуется высоким содержанием остатков глицина и пролина, а также наличием остатков 4- гидроксипролина и 5- гидроксилизина. В аминокислотной последовательности цепей практически на каждом третьем месте находится остаток глицина, и наиболее часто повторяющийся фрагмент пептидной цепи имеет структуру —Gly—Pro—HyPro—. Полная первичная структура цепей определена в 1979 г. К. Кюном. Биосинтез коллагена, осуществляемый в фибробластах, протекает весьма сложно. Сначала его цепи синтезируются на полисомах в виде предшественников, образуя проколлаген. В частности, предшественники αl- и α2- цепей имеют молекулярную массу свыше 120 000 каждый. Пептидные цепи затем гидроксилируются и гликозилируются посттрансляционно.

Прочность коллагеновых волокон (нить сечением около 1 мм выдерживает нагрузку более 10 кг) во многом достигается за счет дополнительных ковалентных «сшивок» между молекулами тропоколлагена. Установлено, что в образовании «сшивок» участвуют главным образом остатки Lys и HyLys: их ферментативное окисление приводит к соответствующим альдегидам, вступающим в альдольную конденсацию или дающим «шиффовы основания». Строение образующихся «мостиков» устанавливается после их восстановления боргидридами металлов или гидролитического расщепления. Интересно, что употребление животными особого сорта гороха (Lathyrus odoratus) приводит к латиризму, т. е. неправильному развитию скелета, обусловленному поражением коллагенсодержащих тканей. Причиной является высокое содержание в горохе Р- аминопропионитрила H2NCH2CH2CN, являющегося мощным ингибитором Са2 + - активируемой аминоксидазы; в результате не образуются альдегидные группировки и резко уменьшается процент «сшивок». Чистота «сшивок» зависит от функции и возраста ткани: коллагеновое волокно в мягких тканях (язык, хвост и т. п.) «сшито» слабо, а в случае ахиллесова сухожилия — прочно; молодые ткани имеют сравнительно небольшой процент «сшивок» и по этой причине оказываются лучше растворимыми. Коллаген способен разрушаться под действием специфических ферментов- коллагеназ. В частности, одна из коллагеназ микробного происхождения (Clostridium histolyticum) гидролизует в коллагене связь X—Gly (Pro— X— Gly— Pro), что приводит к тяжелому поражению соединительных тканей; это наблюдается при газовой гангрене. Существуют и тканевые коллагеназы, которые действуют специфично, вызывая ограниченный протеолиз коллагена.

Близким аналогом коллагена является эластин — белок эластичных волокон, содержащийся в стенках кровеносных сосудов, в связках, в тканях шеи у гусей и лебедей. Характерное свойство эластина — способность его растягиваться в несколько раз. В структурном отношении он аналогичен коллагену, однако имеет мало остатков НуРго и совсем не содержит остатков HyLys. Процент «сшивок» в молекуле эластина исключительно высок, встречаются и многокомпонентные «сшивки» в виде узлов, как, например, в случае образования производных десмозина. Эластиновые волокна не расщепляются трипсином, но медленно гидролизуются пепсином при рН2. Коллаген и эластин практически нерастворимы в воде. При экстракции нерастворимого коллагена водой при 100 °С получаются растворы желатина, которые при охлаждении образуют гель.

По вторичной структуре белка семейство кератинов разделяется на две группы:

• α-кератины имеют конформацию в виде плотных витков вокруг длинной оси молекулы (α-спираль); эти кератины являются основой волос (включая шерсть), рогов, когтей и копыт млекопитающих. У людей в основном встречаются α-кератины.
• β-кератины, более твёрдые и имеющие форму несколько зигзагообразных полипептидных цепей (т. н. β-листы); эти кератины обнаружены в когтях и чешуе рептилий, в их панцирях (у черепах), в перьях, клювах и когтях птиц, в иглах дикобразов.

Для первичной структуры α-кератинов характерно большое содержание цистеина и множество дисульфидных связей. Молекулярная масса — от 10 до 50 кДа. Периодичность в чередовании аминокислотных остатков в молекулах отсутствует. В отличие от α-кератинов поперечные дисульфидные связи между соседними полипептидными цепями у β-кератинов отсутствуют. В полипептидной цепи каждый второй элемент — глицин. Характерно повторение последовательности «GSGAGA». Для α-кератинов основным структурным компонентом являются цилиндрические микрофибриллы диаметром 75 А, состоящие из спирализованных, скрученных попарно протофибрилл.

Фиброин – фибриллярный белок, выделяемый паукообразными и некоторыми насекомыми и составляющий основу нитей паутины и коконов насекомых, в частности шёлка тутового шелкопряда Bombyx mori. Фиброин является гетеродимером, образованным двумя белковыми цепями - тяжелой массой 200-500 кДа (H-фиброин, от англ. heavy) и легкой ~25 кДа (L-фиброин, от англ. light). Его первичная структура одинакова у H- и L-субъединиц и состоит из повторяющейся аминокислотной последовательности (Gly-Ser-Gly-Ala-Gly-Ala)_n.

В свою очередь, повторяющиеся аминокислотные последовательности образуют антипараллельные складчатые β-слои, связанные водородными связями. Эта структура обуславливает высокий предел прочности нитей паутин и шелка. Более прочный, чем кевлар, фиброин вдобавок ещё и высоко эластичен. Эти качества делают его материалом, применяемым в различных областях, включая биомедицину и текстильное производство.

Фиброин может образовывать три типа структур, называемых шёлк I, II и III. Шёлк I – натуральная форма фиброина, который выделяется из шёлкоотделительных желез тутового шелкопряда и присутствует в шелке-сырце. Шёлк II - структура фиброиновых молекул в крученой шёлковой пряже, его прочность выше, и он часто используется коммерчески в различных областях. Шёлк III – недавно открытая структура фиброина, впервые замеченная профессором Региной Валуцци (Regina Valluzzi) с помощниками в Тафтском Уиниверситете. Шёлк III формируется преимущественно в растворах фиброинов на поверхности раздела (то есть границе между водой и воздухом, поверхность раздела вода-нефть и т.д.). Исследование шёлка III для лучшего понимания его физической структуры, качеств и состава продолжается.

Пептидные гормоны и рилизинг-факторы. Нейропептиды. Структура и свойства аденилатциклазной системы. Белки-гормоны. Инсулин, гормоны роста. Гликопротеиновые гормоны аденогипофиза.

Пептидные гормоны (небольшие пептиды, олигопептиды, простые белки, гликопротеины) - наиболее многочисленный и разнообразный по составу и вариабельный в сравнительно-биологическом плане класс гормональных соединений. К числу пептидных гормонов, содержащих от 3 до 200 аминокислотных остатков, относятся все гормоны гипоталамуса и гормоны гипофиза, а также инсулин и глюкагон, секретируемые поджелудочной железой. По особенностям химической структуры, свойств и физиологическим функциям входящих в него гормонов этот класс можно разделить на семейства:

1) нейрогипофизарных пептидов;

2) гипоталамических пептидных рилизинг-факторов;

3) ангиотензинов;

4) олигопептидных гипофизарных гормонов ряда АКТГ;

5) олигопептидных гормонов типа глюкагона и гормонов желудочно- кишечного тракта;

6) инсулина;

7) полипептидных гормонов, регулирующих обмен кальция, и полипептидных гормонов, регулирующих обмен фосфора;

8) одноцепочечных (мономерных) пептидных гормонов ряда СТГ;

9) димерных гликопротеидных гормонов.

Рилизинг-гормоны, или иначе рилизинг-факторы, либерины, статины — класс пептидных гормонов гипоталамуса, общим свойством которых является реализация их эффектов через стимуляцию синтеза и секреции в кровь тех или иных тропных гормонов передней доли гипофиза.

К известным рилизинг-гормонам относятся:

• кортикотропин-рилизинг-гормон
• соматотропин-рилизинг-гормон
• тиреотропин-рилизинг-гормон
• гонадотропин-рилизинг-гормон

Нейропептиды - олигопептиды, образующиеся в центральной или периферической нервной системе и регулирующие различные физиологические функции организма человека и животных. Большинство нейропептидов образуются в результате расщепления крупных молекул-предшественников по строго определенным связям. Т. обр. из одной молекулы-предшественника, синтезируемой обычным путем в рибосомах, образуется целый набор нейропептидов, обладающих разнообразными свойствами (см., напр., Проопиомеланокортин, ПОМК). Нейропептиды содержат до 50 аминокислотных остатков и взаимодействуют с рецепторами, расположенными на поверхности клеток-мишеней. Размер активного центра, необходимого для взаимодействия с рецептором, не превышает обычно 4—5 аминокислотных остатков. Остальные участки нейропептидов выполняют дополнительные функции, напр. обеспечивают устойчивость к действию протеолитических ферментов (период полураспада нейропептидов колеблется от нескольких секунд до минут). Нейропептиды регулируют практически все фунции ЦНС (болевую чувствительность, состояние сон-бодрствование, половое поведение, процессы фиксации информации и др.). В частности, энкефалины и эндорфины (см. Опиоидные пептиды) играют важнейшую роль в системе болевых ощущений и участвуют в патогенезе некоторых психических расстройств. Кроме того, нейропептиды управляют вегетативными реакциями организма, регулируя температуру тела, дыхание, артериальное давление, мышечный тонус и т. д.

Несмотря на возможность протеолиза, нейропептиды, в отличие от типичных нейромедиаторов, существуют в организме относительно долго (часы). Это позволяет им достигать достаточно удаленных синапсов и длительное время оказывать на них свое действие. При этом нередко на одну и ту же мишень действуют сразу несколько нейропептидов, а один и тот же нейропептид — сразу на несколько мишеней. Благодаря этому могут создаваться различные комбинации модуляторов и клеток мишеней. Каждой комбинации соответствует определенное функциональное состояние нервной системы и организма в целом. Причем, в силу многочисленности нейропептидов, все эти состояния образуют как бы непрерывное множество - так называемый функциональный континуум, где одно состояние плавно переходит в другое. В этом, как считают, и состоит биологический смысл существования такого большого количества нейромодуляторов.

Нейропептиды осуществляют контроль за экспрессией вторичных клеточных мессенджеров, цитокинов и других сигнальных молекул, а также за запуском генетических программ апоптоза, антиапоптозной защиты, усиления нейротрофического обеспечения. Такие регуляторные (модуляторные) влияния устраняют общую дезинтеграцию во взаимодействии сложных и часто разнонаправленных молекулярно-биохимических механизмов, восстанавливая их нормальный баланс. Особо важную роль играют эндогенные регуляторы функций ЦНС - нейропептиды. Их молекулы, представляющие собой короткие аминокислотные цепи, "нарезаются" из более крупных белковых молекул- предшественников ферментами протеолиза (процессинг) лишь "в нужном месте и в нужное время" в зависимости от потребностей. Нейропептиды существуют всего несколько секунд, но длительность их действия может измеряться часами.

Эндогенное образование нейропептида в ответ на какое-либо изменение внутренней среды приводит к высвобождению ряда других пептидов, для которых сам нейропептид является индуктором. Если их совместное действие однонаправленно, эффект будет суммированным и продолжительным.

Особенностью структуры нейропептидов является наличие нескольких лигандных групп связывания, предназначенных для разных клеточных рецепторов. Это одно из молекулярных объяснений присущей им полифункциональности. Физиологическая активность нейропептидов во много раз превышает аналогичное действие непептидных соединений. В зависимости от места их высвобождения нейропептиды могут осуществлять медиаторную функцию (передачу сигнала от одной клетки к другой), модулировать реактивность определенных групп нейронов, стимулировать или тормозить выброс гормонов, регулировать тканевый метаболизм или выполнять функцию эффекторных физиологически активных агентов (вазомоторную, Na+-уретическую и другие функции регуляции).

Инсули́н (от лат. insula — остров) — гормон пептидной природы, образуется в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Оказывает многогранное влияние на обмен практически во всех тканях. Основное действие инсулина заключается в снижении концентрации глюкозы в крови.

Инсулин увеличивает проницаемость плазматических мембран для глюкозы, активирует ключевые ферменты гликолиза, стимулирует образование в печени и мышцах из глюкозы гликогена, усиливает синтез жиров и белков. Кроме того, инсулин подавляет активность ферментов, расщепляющих гликоген и жиры. То есть, помимо анаболического действия, инсулин обладает также и антикатаболическим эффектом.

Нарушение секреции инсулина вследствие деструкции бета-клеток — абсолютная недостаточность инсулина — является ключевым звеном патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Нарушение действия инсулина на ткани — относительная инсулиновая недостаточность — имеет важное место в развитии сахарного диабета 2-го типа.

Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, B-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи.

Первичная структура инсулина у разных биологических видов несколько различается, как различается и его важность в регуляции обмена углеводов. Наиболее близким к человеческому является инсулин свиньи, который различается с ним всего одним аминокислотным остатком: в 30 положении B-цепи свиного инсулина расположен аланин, а в инсулине человека — треонин; бычий инсулин отличается тремя аминокислотными остатками.

Главным стимулятором освобождения инсулина является повышение уровня глюкозы в крови. Дополнительно образование инсулина и его выделение стимулируется во время приёма пищи, причём не только глюкозы или углеводов. Секрецию инсулина усиливают аминокислоты, особенно лейцин и аргинин, некоторые гормоны гастроэнтеропанкреатической системы: холецистокинин, ГИП, ГПП-1, АКТГ, эстрогены, препараты сульфонилмочевины. Также секрецию инсулина усиливает повышение уровня калия или кальция, свободных жирных кислот в плазме крови.

Понижается секреция инсулина под влиянием глюкагона.

Бета-клетки также находятся под влиянием автономной нервной системы:

• Парасимпатическая часть (холинергические окончания блуждающего нерва) стимулирует выделение инсулина;
• Симпатическая часть (активация α2-адренорецепторов) подавляет выделение инсулина.

Причём синтез инсулина заново стимулируется глюкозой и холинергическими нервными сигналами.

Так или иначе инсулин затрагивает все виды обмена веществ во всём организме. Однако в первую очередь действие инсулина касается именно обмена углеводов. Основное влияние инсулина на углеводный обмен связано с усилением транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Активация инсулинового рецептора запускает внутриклеточный механизм, который напрямую влияет на поступление глюкозы в клетку путём регуляции количества и работы мембранных белков, переносящих глюкозу в клетку.

В наибольшей степени от инсулина зависит транспорт глюкозы в двух типах тканей: мышечная ткань (миоциты) и жировая ткань (адипоциты) — это т. н. инсулинозависимые ткани. Составляя вместе почти 2/3 всей клеточной массы человеческого тела, они выполняют в организме такие важные функции как движение, дыхание, кровообращение и т. п., осуществляют запасание выделенной из пищи энергии.

СОМАТОТРОПИН

(гормон роста, соматотропный гормон), белковый гормон. Молекула С. представляет собой одну полипептидную цепь, состоящую из 190-191 аминокислотных остатков (мол. м. ок. 22 тыс.). По хим. структуре, физ.-хим. и биол. св-вам С. сходен с пролактином и плацентарным лактогеном и поэтому объединяется с ними в одно семейство. Считается, что эти три гормона произошли в процессе эволюции из общего предшественника.

Установлена первичная структура С. человека и неск. видов животных. С. разной видовой принадлежности, обладая большими или меньшими различиями в аминокислотной последовательности, проявляют четкую структурную гомологию друг с другом. Все они содержат один остаток триптофана и 4 остатка цистеина. Последние образуют в молекуле два дисульфидных мостика, к-рые формируют две петли-большую, включающую центр. участок аминокислотной последовательности (в С. человека между цис-теином-54 и цистеином-165), и малую (на С-концевом участке между цистеином-182 и цистеином-189). Высокое содержание в молекуле С. остатков неполярных аминокислот обусловливает большую склонность к образованию в р-ре димеров и более крупных агрегатов.

Пространств. структуру молекулы С. отличает высокая степень упорядоченности. В полипептидной цепи С. человека выявлено 4a-спирали и 3 нерегулярных участка.

С. человека отличается от изученных С. животных на 34-35% (С. животных неактивны при введении людям).

С. вырабатывается и секретируется в кровь специализир. клетками гл. обр. передней доли гипофиза-соматотрофами. Содержание С. в гипофизе человека более чем на порядок превышает содержание др. гормонов этой эндокринной железы. Для С. характерен мол. полиморфизм, к-рый обусловлен альтернативным сплайсингом пре-мРНК или посттрансляц. модификацией (специфич. ограниченный протеолиз, гликозилирование, фосфорилирование и др.). Продукт альтернативного сплайсинга пре-мРНК с мол. м. 20 тыс. выделен из гипофиза человека; у него отсутствует участок, занимающий положение 32-46 в молекуле С. У женщин при беременности в результате экспрессии вариантного гена С. продуцируется в плаценте мол. форма С, отличающаяся от обычного гормона в 15 положениях полипептидной цепи.

С.-полифункцион. гормон. Являясь специфич. стимулятором роста тела (скелета и мягких тканей), он участвует также в регуляции всех видов обмена в-в. Осн. дефект развития организма человека и животных в условиях недостаточности С.-задержка роста костей. Избыток С. в растущем организме может приводить к гигантизму, а у взрослых-к ненормальному увеличению отдельных органов и тканей. Действие С. на рост костей опосредовано через соматомедины - инсулиноподобные ростовые факторы полипептидной природы.

Отдельные стороны биол. действия С. могут в той или иной мере воспроизводиться фрагментами его полипептидной цепи. Фрагмент 31-44 С. человека проявляет характерное для гормона жиромобилизующее действие. Фрагмент 44-77 воспроизводит диабетогенное действие С., вызывая при введении животным нарушение обмена глюкозы. Фрагменты С. разл. видовой принадлежности 77-107, 96-133, 87-124 способны вызывать биол. эффекты гормона, связанные со стимуляцией ростовых процессов в организме.

Биосинтез и секреция С. находятся под сложным контролем, включающим регуляцию гормонами гипоталамуса- соматостатином и соматолиберином, а также нек-рыми др. гормонами и продуктами обмена в-в.

Гипофиз продуцирует три из четырех гликопротеиновых гормонов: лютеинизирую-щий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и тиреотропин (ТТГ). Хориональный гонадотропин (ХГ) вырабатывается в плаценте. Гликопротеиновые гормоны состоят из двух нековалентно связанных компонентов, α-компонент идентичен у всех четырех гормонов. В отличие от него β-компонент обладает иммунологической и биологической специфичностью у каждого из гормонов. ТТГ влияет на структуру и функцию щитовидной железы и стимулирует синтез и секрецию тиреоидных гормонов. Синтез и секреция же самого ТТГ регулируются гипоталамическим гормоном ТРГ, а также уровнем тиреоидных гормонов в периферической крови.

Синтез и секреция ЛГ и ФСГ стимулируются одним и тем же гипоталамическим нейрогормоном - ГнРГ (или ЛГРГ). У женщин ЛГ и ФСГ необходимы для стимуляции созревания яичниковых фолликулов и овуляции. У мужчин же ФСГ действует на клетки Сертоли и служит важным фактором регуляции сперматогенеза, а ЛГ действует на клетки Лейдига в семенниках, стимулируя биосинтез тестостерона.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: