Перспективы применения антиоксидантов в ветеринарной практике

Воронина Т.А., Романов М.Г.,Фролова Н.А.

ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, компания «Фармасофт», Москва

В последние годы выяснению роли свободнорадикального окисления (СРО) в норме и при патологических состояниях, определению места антиоксидантов в лечении различных заболеваний уделяется повышенное внимание. Свободные радикалы (СР) образуются в организме в результате метаболизма растворенного в тканях кислорода и образующиеся при этом активные кислородные частицы вызывают окисление мембранных липидов, белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот. Повреждающему действию СР противостоит эндогенная антиоксидантная система организма. Однако, при интенсивном образовании СР и при недостаточной активности антиоксидантной компенсирующей системы возникает окислительный стресс, который может явиться причиной многочисленных патологий. СРО является базисным механизмом старения клеток, органов и тканей и вовлекается в патогенез многих заболеваний и прежде всего тех, которые сопровождаются нейродегенеративными процессами. При патологии, эндогенная антиоксидантная система, не справляется с возникающими нарушениями и требуется поступление антиоксидантов извне. Однако, восполнение дисбаланса за счет природных антиоксидантов, например, витамина Е, который обладает мягким действием и быстро теряет свою эффективность при введении в организм, не может обеспечить полного лечебного эффекта. В сравнении с природными, синтетические антиоксиданты обладают значительно более выраженным и мощным антиокислительным действием.

Особое место среди синтетических антиоксидантов занимает препарат мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат), обладающий не только выраженным антиоксидантным, но и мембранопротекторным действием, а также способностью модулировать рецепторное связывание. Исторически, в начале 60-х годов в ИБХФ РАН, Л.Д.Смирновым был синтезирован 2-этил-6-метил-3-оксипиридин гидрохлорид (эмоксипин), а позднее в 80-е годы в НИИ Фармакологии РАМН Л.Д.Смирновым и В.И. Кузьминым был синтезирован 2-этил-6-метил-3-оксипиридин сукцинат, который затем был фармакологически изучен и разработан как препарат мексидол (Вальдман А.В. и соавт., 1985; Воронина и соавт., 1985-2002). Наличие в структуре мексидола сукцината имеет важное значение для проявления активности мексидола, поскольку сукцинат является субстратом для повышения энергетического обмена в клетке.

Принципиальным отличием мексидола от большинства нейропсихотропных препаратов является отсутствие у него собственных участков узнавания и специфического связывания с известными рецепторами. Механизм действия мексидола определяется прежде всего, его антиоксидантным действием: способностью ингибировать перекисное окисление липидов биомембран и усиливать активность антиоксидантных ферментов (Воронина, 1998б; 2001; Дюмаев, Воронина, Смирнов, 1995; Кутепова, 1990; Bashkatova, 2003; Voronina, 1992, 1994) и мембранопротекторными эффектами: уменьшение вязкости мембраны и увеличение ее текучести, повышение соотношения липид-белок (Воронина и соавт., 1990; Дюмаев, Воронина, Смирнов, 1995; Еременко, 1988; Voronina, 1992). Благодаря этим эффектам он оказывает модулирующее влияние на активность мембраносвязанных ферментов и рецепторные комплексы, в частности ГАМК-бензодиазепиновый, ацетилхолиновый, усиливая их способность к связыванию.

Мексидол обладает широким спектром фармакологических эффектов, реализуемых, по крайней мере, на двух уровнях - нейрональном и сосудистом. Мексидол оказывает антистрессорное, анксиолитическое, нейропротекторное, ноотропное, противосудорожное, антиагрессивное, противогипоксическое, противоишемическое, вегетотропное, кардиопротекторное, антиатерогенное, геропротекторное антиалкогольное и др. действия. Под влиянием мексидола наблюдается улучшение мозгового кровообращения и микроциркуляции. Мексидол улучшает жизнедеятельность различных систем организма, функционирование которых нарушается при старении.

В эксперименте на мелких лабораторных животных (крысы, мыши) показано выраженное антистрессорное, анксиолитическое действие мексидола. В условиях базисной методики конфликтной ситуации у крыс, основанной на столкновении питьевой и болевой мотиваций, показано, что мексидол в дозах 25-200 мг/кг устраняет у животных тревогу, страх, напряжение и повышает число наказуемых взятий воды, несмотря на получение при этом болевых раздражений. При этом, в дозе 50 мг/кг мексидол имеет сходный по глубине анксиолитический эффект с диазепамом (2 мг/кг). Однако, в отличие от диазепама под влиянием мексидола сохраняется адекватность реагирования на провоцирующие тест-стимулы по шкале Броди-Наута и не наблюдается побочных эффектов в виде седации и миорелаксации (Вальдман и соавт., 1985). В условиях более жесткого стресса по Жуве с депривацией парадоксальной фазы сна, когда животных на 7 суток помещают на малые площадки в бассейн с водой, мексидол (50 мг/кг, 7 дней) также оказывает отчетливое стресспротекторное действие, что выражается в нормализации постстрессового поведения, восстановлении когнитивных функций и циклов сон-бодрствование и в достоверном снижении дистрофических, морфологических изменений, выявляемых электронномикроскопическими исследованиями клеточных структур мозга и миокарда. Следует отметить, что бензодиазепиновые анксиолитики диазепам и феназепам в в условиях этой модели оказывали значительно меньший эффект. Выраженный антистрессорный эффект у животных мексидол оказывает и в других экстремальных ситуациях, таких как стресс ожидания боли, транспорный стресс, стресс на новизну обстановки в тестах открытого поля и приподнятого крестообразного лабиринта (Воронина и соавт., 1990; 2002).

Показано, что Ro15-1788 (флумазенил)- специфический антагонист бензодиазепиновых (БД) рецепторов и инверсивный агонист БД рецепторов бета-карболин- 3-карбоксиэтиловый эфир не изменяли, тогда как антагонист ГАМК-А рецептора бикукуллин и блокатор хлор-ионофорной части ГАМК-БД рецепторного комплекса - пикротоксин устраняли анксиолитическое действие мексидола (Тилекеева, 1986). Эти данные свидетельствуют о вовлечении в реализацию антистрессорного действия мексидола субъединиц ГАМК-А и хлорного канала, но не БД компонента ГАМК-БД-хлорионофорного рецепторного комплекса. Однако, мексидол не обладает способностью связываться с бензодиазепиновыми и ГАМК-А рецепторами, но, вместе с тем, он усиливает связывание меченого диазепама с бензодиазепиновыми рецепторами (Середенин и соавт., 1987; Voronina, Seredenin,1988). Таким образом, не обладая прямым аффинитетом к бензодиазепиновым и ГАМК-А рецепторам, мексидол оказывает на них модифицирующее действие, усиливая их способность к связыванию

Мексидол обладает широким спектром противосудорожных эффектов. В эксперименте на животных мексидол в дозах 50-200 мг/кг ослабляет судороги, вызванные различными воздействиями: коразолом, максимальным электрошоком, стрихнином, тиосемикарбазидом, бикукуллином, пикротоксином, 5-окситриптофаном. Мексидол уменьшает длительность и число разрядов первично- и вторично- генерализованных тонико-клонических судорог на модели кобальтовой эпилепсии (Алиев, 1987; Неробкова и соавт., 1986).

Показано, что мексидол обладает способностью потенцировать специфическое действие известных препаратов (Воронина и соавт., 1985). Потенцирующий эффект мексидола выявлен при его комбинации с фенитоином, фенобарбиталом и карбамазепином. При этом показано, что усиливая основной лечебный эффект препаратов, мексидол снижает их побочные эффекты. Комбинированное применение мексидола с противосудорожными препаратами в клинике эпилепсии позволило значительно снизить дозы базисных противосудорожных средств и уменьшить их побочные эффекты (Бадалян и соавт.,2000; Стойко,2002).

Выявлена четкая корреляция между способностью мексидола ингибировать процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) и его эффективностью по основным проявлениям действия. Установлено, что снижение уровня ТБК активных продуктов ПОЛ в мозге крыс под влиянием мексидола идет параллельно с восстановлением поведенческих реакций, например, при максимальном судорожном припадке, вызываемым бемегридом (Алиев, 1987). Другими компонентами механизма противосудорожного действия мексидола является его влияние на клеточную гипоксию и усиление действия ГАМК.

Мексидол оказывает положительное влияние на процессы обучения и памяти, улучшая фиксацию и воспроизведение информации и препятствуя угашению памятного следа (Воронина, Середенин,1998а; Дюмаев и соавт., 1985; Voronina, 1992,1994). В дозах 50-100 мг/кг мексидол предупреждает и устраняет амнезии, вызванные у мышей и крыс в условиях методики условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) максимальным электрошоком или введением холинолитика скополамина. По этому эффекту мексидол значительно превосходит пирацетам. Мексидол, подобно пирацетаму и другим ноотропам, улучшает интегративную деятельность мозга, увеличивает амплитуды транскаллозальных вызванных потенциалов, облегчая прохождение информации, увеличивает уровень бодрствования, усиливает доминирующие пики в коре и гиппокампе.

Мексидол обладает выраженным противогипоксическим действием, что выражается в эксперименте в способности препарата увеличивать продолжительность жизни и число выживших животных в условиях различных гипоксических состояний: гипобарической гипоксии, гипоксии с гиперкапнией в гермообъеме и гемической гипоксии. Например, в условиях острой гипобарической гипоксии, при подъеме животных на высоту 11 тыс. метров мексидол после его инъекции увеличивает продолжительность жизни животных в 2 раза, а число выживших животных в 2,4 раза. (Воронина, 2000; Тилекеева, 1986). Механизм противогипоксического действия мексидола связан, прежде всего, с его специфическим влиянием на энергетический обмен, что обусловлено входящим в его состав сукцинатом, который в условиях гипоксии, поступая во внутриклеточное пространство, способен окисляться дыхательной цепью. Таким образом, действие мексидола определяется влиянием на эндогенное дыхание митохондрий и связано с активацией компенсаторных метаболических потоков, поставляющих в дыхательную цепь энергетические субстраты, в данном случае сукцинат, выполняющего роль срочного адаптационного механизма при гипоксии, путем активации энергосинтезирующей функции митохондрий (Лукьянова,2000).

В эксперименте на животных показан высокий эффект мексидола на моделях ишемического и геморрагического инсультов. Под влиянием препарата наблюдается уменьшение зоны поражения мозга при инсульте (морфологические исследования), резко увеличивается процент выживших после инсульта животных, восстанавливается функциональная активность мозга, что выражается в улучшении когнитивных функций, показателей неврологического дефицита и психоэмоционального состояния (Воронина и соавт., 1990; Тилекеева, 1986).

Установлено, что мексидол оказывает выраженное действие на нарушения функций ЦНС и неврологический статус при старении организма, что хорошо согласуется со свободнорадикальной теорией старения. В опытах на старых крысах (24 мес.) и мышах (27 мес.) показано, что курсовое применение мексидола (50 мг/кг в течение 60 дней) улучшает обучению условному рефлексу активного избегания в методике шаттл-бокс и в лабиринте, способствует сохранению информации в тесте условного рефлекса пассивного избегания и улучшает воспроизведение памятного следа. Наряду с улучшением процессов обучения и памяти у старых животных под влиянием мексидола уменьшаются неврологические дефициты, восстанавливается эмоциональный статус, снижается до нормы уровни холестерина, Х-липопротеидов низкой плотности плотности, триглицеридов, липофусцина (Воронина и соавт., 1986а; Кутепова, 1990; Voronina, 1994; Voronina, Kutepova, 1988; Voronina et al., 1990).

Фармакокинетика мексидола изучена В.П.Жердевым и А.К Сариевым (Жердев и соавт, 1986; Сариев, 1987). При исследовании метаболизма мексидола у крыс было идентифицировано 5 метаболитов. 1.-фосфат (по окси группе) 3-оксипиридина. обнаружен только в печени животных. Образование фосфата происходит в печени, а в крови под влиянием щелочной фосфатазы происходит расщепление фосфата 3-оксипиридина на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин. 2. -2 -метил-6-метил- 3-оксипиридин образуется в больших количествах и обнаружен в моче в первые и вторые сутки после введения мексидола. Этот метаболит обладает спектром психотропной активности близким к мексидолу. Метаболит 3. идентифицирован как 6-метил-3-оксипиридин. Он также как и метаболит 2 содержится и выводится в больших количествах с мочой. Метаболит 4. представляет собой глюкуроноконъюгат с 2-этил-6-метил-3-оксипиридином. Метаболит 5.- глюкуроноконъюгат с фосфатом 2-этил-6-метил-3-оксипиридина.

Анализ фармакокинетических параметров мексидола у крыс после внутрибрюшинного введения препарата свидетельствует о том, что мексидол довольно быстро всасывается из брюшной полости с периодом полуабсорбции 0,94 часа и максимальные концентрации в плазме достигаются через 3 часа. Его максимальные концентрации в мозге и печени животных, также как и в плазме достигаются через 2-3 часа. При сравнении периодов полувыведения мексидола из разных биологических субстратов показано, что вещество наиболее быстро выводится из мозга крыс. После дополнительной обработки гомогенатов печени и мозга животных тритоном Х-100 отмечалось более значительное увеличение концентрации мексидола в соответствующие интервалы времени после его введения. Максимальное его содержание в печени и мозге животных, а также площадь под фармакокинетической кривой возросли более чем в 2 раза. Эти результаты позволяют полагать, что мексидол, вероятно, связывается с внутриклеточными компонентами органов животных. Изучение связывающей способности мембран эндоплазматического ретикулума печени и мозга крыс с мексидолом показало, что вещество в значительных количествах определяется в мембранах эндоплазматического ретикулома на протяжении 72 часов. Эти данные свидетельствуют о мембранотропных свойствах мексидола.

Исследование фармакокинетики мексидола у кроликов после его внутривенного введения в дозе 50 мг/кг показало, что вещество элиминируется из плазмы крови биоэкспоненциально и может определяться по теоретическим расчетам довольно в высоких концентрациях на протяжении 6-12 часов. При введении мексидола этим же кроликам внутрь в дозе 100 мг/ установлено, что мексидол определяется в плазме крови с двойным пиком максимальной концентрации. Пиковая концентраци мексидола в плазме крови через 0,5 часа объясняется изначальным всасыванием вещества из желудочно-кишечного тракта. Вторая максимальная концентрация определяется через 1,5-2 часа и связана с экскрецией мексидола с желчью и последующей его реадсорбцией из ЖКТ. Эти данные позволяют допустить наличие энтерогепатической рециркуляции мексидола при его введении внутрь. Мексидол связывается с белками плазмы крови кроликов в среднем на 42%. Эти данные, липофильность мексидола, а также способность мексидола связываться с мембранами эндоплазматического ретикулума органов крыс позволяют полагать возможность образования в организме животных тканевого и кровяного депо мексидола (Сариев, 1989).

Существенным преимуществом мексидола является то, что он является малотоксичным препаратом, с большой терапевтической широтой, практически не обладает побочными эффектами традиционных нейропсихотропных препаратов, в частности, не оказывает седативного, мышечнорасслабляющего, стимулирующего, эйфоризирующего действия, а также не имеет побочных эффектов, свойственных противосудорожным и нейропротекторным препаратам. Мексидол широко применяется в клинической и амбулаторной практике для лечения различных заболеваний человека.

Мексидол показал высокий терапевтический эффект при лечении различных неврологических, психических и сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе при лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе инсульта, дисциркуляторной энцефалопатии и вегетососудистой дистонии, при нарушениях функций мозга при старении и атеросклерозе, при черепно-мозговых травмах, эпилепсии, при лечении невротических и неврозоподобных расстройств, различных нарушений при алкоголизме, в том числе абстинентного синдрома, острых интоксикациях и других заболеваниях. Мексидол оказывает позитивный эффект при лечебно- профилактическом применении у здоровых людей, повышает резистентность организма к воздействию экстремальных факторов (гипоксия, холод, стресс, депривация сна и др.), повышает операторскую деятельность, устраняет утомляемость при длительном умственном и физическом напряжении.

Для применения в ветеринарии компанией «Фармасофт», зарегистрирован препарат Мексидол-вет (форма выпуска: раствор 2.5%, 1 мл; 5%, 2 мл и таблетки 50 мг; 125 мг; производитель: ФГУП Государственный завод медицинских препаратов).

Мексидол-вет может с успехом применяться в ветеринарии для лечения многих состояний и заболеваний: при стрессе, тревоге, эмоциональном напряжении, черепно-мозговых травмах, различных судорожных состояниях; при нарушении функций организма при старении;, при послеоперационных состояниях;. при нарушениях сна различного генеза; для повышения уровня жизнедеятельности при экстремальных воздействиях (стресс, гипоксия, интоксикации, лишение сна, травма, физические перегрузки и др.); при нейроинфекциях; при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения; при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Список литературы

1. Алиев А.Н. Характеристика противосудорожной активности в ряду производных 3-оксипиридина (руководитель – Т.А. Воронина).// Автореф. дисс. канд. мед. наук. Баку, 1987, 21 С.

2. Бадалян. О.Л., Авакян Г.Н., Воронина Т.А., Неробкова Л.Н. //Возможности использования комбинации карбамазепина и мексидола у подростков //Труды II Восточно-европейской конференции «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология», Гурзуф, 2000, 260-262.

3. Вальдман А.В., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Тилекеева У.М., Дюмаев К.М.- Влияние производных 3-оксипиридина на центральную нервную систему.// Бюлл. экспер. биол. и мед.,1985, ХСIХ, № 1, 60-62.

4. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М.- Влияние мембраномодулятора из класса 3-оксипиридина на фармакологическую активность психотропных препаратов.// Бюлл. экспер. биол. и мед.,1985, ХСIХ, № 5, 519-522.

5. Воронина Т.А., Гарибова Т.Л., Смирнов Л.Д., Кутепова О.А., Дюмаев К.М.- Геропсихотропные свойства антиоксиданта из класса 3-оксипиридина в эксперименте.// Бюлл. экспер. биол и мед., 1986, CII, № 9, 307-310.

6. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы (проблемная статья) / Экспер. и клинич. фармакология. 1998а, 61, № 4, 3-9.

7. Воронина Т.А.- Новые направления поиска ноотропных препаратов (проблемная статья) // Вестник РАМН, 1998б, № 1,16-21.

8. Воронина Т.А., Неробкова Л.Н., Маркина Н.В., Таранова Н.П., Алиев А.Л., Соколова Н.Е., Нилова Н.С.,- Возможные механизмы действия мембраноактивных веществ с антиоксидантными свойствами в экстремальных ситуациях.// Клеточные механизмы реализации фармакологичекого эффекта (ред. С.Б.Середенин), М., 1990, 54-77.

9. Воронина Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов // Вестник РАМН, 2000, № 9, 27-34.

10. Воронина Т.А. Антиоксидант мексидол. Основные эффекты и механизм действия.// Психофармакол. и биол. Наркология, 2001,№ 1, 2-12.

11. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Телешова Е.С., Ларенцова Л.И., Незнамов Г.Г. др. Антистрессорные эффекты антиоксиданта мексидола и его аналогов в экстремальных ситуациях // Таврический Ж.Психиатрии. 2002,.6, № 2, 73 – 74.

12. Дюмаев К.М., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС. М., 1995, 271 с.

13. Жердев В.П., Сариев А.К., Дворянинов А.А., Фармакокинетика водорастворимого антиоксиданта из класса 3-оксипиридина//. Бюлл.экспер. Биол и Мед., 1986, № 3,.325-327.

14. Еременко А.В. Роль мембранотропных свойств производных 3-оксипиридина в фармакологическом эффекте // Автореф. дисс. канд. биол. наук. М. 1988, 22 С.

15. Еременко А.В., Авдулов Н.А., Ганкина Е.М., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М., Вальдман А.В. Влияние субхронического введения феназепама и синтетических антиоксидантов на функциональное состояние синаптических мембран коры головного мозга крыс, подвергнутых длительному стресс-воздействию // Бюл. экспер. биол и мед., 1988, № 1, 38-40.

16. Кутепова О.А. Геропсихотропные свойства антиоксиданта мексидола и деманол ацеглюмата (экспериментальное исследование) (руководитель – Т.А. Воронина) // Автореф. дисс. канд. биол. наук. М., 1990, 25 С.

17. Лукьянова Л.Д., Атабаева Р.Е., Шепелева С.Ю. Биоэнергетические механизмы антигипоксического действия сукцинатсодержащего производного 3-оксипиридина // Бюл. экспер. биол мед.,1993, № 3, 259-260.

18. Неробкова Л.Н.,Воронина Т.А., Алиев А.Н., Смирнов Л.Д., Крыжановский Г.Н.,.Браславский, В.Е, Никушкин Е.В. Об электрофизиологических и биохимических механизмах противосудорожного действия антиоксиданта из класса 3-оксипиридина. //Бюлл. эксп. биол. и мед. 1986,.№ 12, 663-665.

19. Сариев А.К., Фармакокинетика производных 3-оксипиридина в эксперименте// Автореф канд мед. Наук, М, 1987, 23С.

20. Середенин С.Б., Бледнов Ю.А., Гордей М.Л., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Влияние мембраномодулятора 3-оксипиридина на эмоционально-стрессовую реакцию и связывание Н3-диазепама в мозге инбредных мышей // Химико-фарм. Ж., 1987, № 2, 134-137.

21. Спасенников Б.А. Дисциркуляторная энцефалопатия. Патогенетические, клинические и фармакотерапевтические аспекты //изд. Petah-Tikva.-Израиль. 1996, 245 С.

22. Стойко М.И. Изучение возможности применения вальпроата натрия, антиоксиданта мексидола и их комбиниации для лечения и прфилактики вторично-генерализованных припадков при эпилепсии (руководитель – Т.А. Воронина)// Автореф. канд мед наук М., 2002, 23 С.

23. Тилекеева У.М. Психотропные свойства производных 3-оксипиридина (руководитель – Т.А. Воронина).//Автореф. дис. канд. мед. наук. М. 1986, 20 С.

24. Bashkatova V., Narkevich V., Vitskova G., Vanin A. The influence of anticonvulsant and antioxidant drugs on nitric oxide level and lipid peroxidation in the rat brain during penthylenetetrazole-induced epileptiform model seizures. //Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2003, 27, 487-492.

25. Voronina T.A., Kutepova O.A. Experimentally established geropsychotropic properties of 3-hydroxypyridine antioxidant //Drug Dev. Res., 1988, 14, 353-358.

26. Voronina T.A., Seredenin S.B. Analysis of the mechanism of psychotropic action of 3-hydroxypyridine derivative //Ann. Ist. Super. Sanita,1988, 24, 461-466.

27. Voronina T.A., Nerobkova L.N., Kutepova O.A., Gugutcidse D.A. Pharmacological correction of CNS functional disorders and parkinsonian syndrome in old animals // Ann. Ist. Super. Sanita, 1990, 26, 55-60.

28. Voronina T.A. Present-day problems in experimental psychopharmacology of nootropic drugs // Neuropharmacology. Harwood Academic Publishers GmbH U. K. 1992, 2, 51-108.

29. Voronina T.A. Nootropic drugs in Alzheimer disease treatment. New Pharmacological Strategies // in book: Alzheimer disease: therapeutic strategies. Birkhauser. Boston, 1994, 265-269.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: