Грамотрицательные бациллы

Характеризуя природную активность БЛА в отношении грамотрицательных палочек (Enterobacteriaceae, Pseudomonas и др.), необходимо остановиться на некоторых особенностях этих микроорганизмов. Прежде всего, так как их наружная мембрана малопроницаема для природных пенициллинов, то в лечении соответствующих инфекций указанные антибиотики значения не имеют.
Вторым принципиально важным свойством грамотрицательных палочек является наличие в составе их хромосом генов, кодирующих бета-лактамазы класса А или С. Хромосомные бета-лактамазы не выявлены у микроорганизмов рода Salmonella.
Именно способностью к синтезу хромосомных бета-лактамаз и его характером (конститутивным или индуцибельным) определяется уровень природной чувствительности грамотрицательных бацилл к БЛА. В зависимости от типа экспрессии хромосомных бета-лактамаз микроорганизмы можно разделить на несколько групп.
E.coli, Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis, Haemophilus spp. относятся к первой группе, у них продукция хромосомных бета-лактамаз класса С или не определяется, или выявляется в минимальном количестве (конститутивно низкий уровень продукции). Они обладают природной чувствительностью ко всем БЛА, кроме природных и полусинтетических пенициллиназостабильных пенициллинов, чувствительность к цефалоспоринам I поколения варьирует. Haemophilus spp. к цефалоспоринам I поколения не чувствительны.
Однако реальная активность амино-, карбокси-, уреидопенициллинов и цефалоспоринов I поколения ограничена распространением приобретенной резистентности, связанной с продукцией бета-лактамаз широкого спектра. Частота их выявления у E.coli. Proteus mirabilis на территории РФ в некоторых случаях (особенно при госпитальных инфекциях) достигает 50%. Защищенные пенициллины сохраняют активность в отношении таких штаммов. Таким образом, в зависимости от тяжести и характера инфекции (госпитальная или внебольничная) средствами выбора для эмпирического лечения инфекций, вызванных микроорганизмами этой группы, могут быть защищенные пенициллины или цефалоспорины II - III поколений.
Следует отметить, что при шигеллезе и кишечном сальмоонеллезе реальное клиническое значение из бета-лактамов имеют только аминопенициллины, однако их роль в связи с распространением бета-лактамаз широкого спектра снижается, реальной альтернативой являются фторхинолоны. Средствами выбора для лечения генерализованного сальмонеллеза из БЛА следует считать цефалоспорины III поколения (бета-лактамазы расширенного спектра, гидролизующие эти антибиотики, до сих пор встречаются редко).
Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus также конститутивно продуцируют незначительное количество хромосомных бета-лактамаз, относящихся к классу А. Несмотря на низкий уровень продукции, эти ферменты гидролизуют амино-, карбокси- и частично уреидопенициллины, а также цефалоспорины I поколения. Бета-лактамазы P. vulgaris эффективно гидролизуют цефалоспорины II поколения. Таким образом, реальной природной чувствительностью перечисленные микроорганизмы обладают к цефалоспоринам III - IV поколений, защищенным пенициллинам, монобактамам и карбапенемам.
Основным механизмом приобретенной резистентности является продукция плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектра. Последние ограничивают активность не только полусинтетических пенициллинов, но и цефалоспоринов III - IV поколений. Достаточно часто возникают вспышки госпитальных инфекций, вызванных штаммами Klebsiella spp. и другими микроорганизмами, продуцирующими указанные бета-лактамазы, при этом наблюдают интенсивное межвидовое распространение детерминант резистентности [19]. Лечение таких инфекций осложняется тем, что стандартные методы оценки антибиотикочувствительности в значительной части случаев (до 30%) не выявляют этот механизм резистентности [20]. В настоящее время вопрос о том, насколько защищенные пенициллины эффективны в отношении инфекций, вызываемых штаммами, продуцирующими бета-лактамазы расширенного спектра, не решен.
В общем, при внебольничных инфекциях, вызываемых данной группой микроорганизмов, цефалоспорины III поколения являются высокоэффективными средствами, прогнозирование же их эффективности при госпитальных инфекциях без лабораторных исследований весьма затруднительно. Ситуация осложняется и тем, что у клебсиелл уже описана устойчивость к карбапенемам [21].
Enterobacter spp., Citrobacter freudii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii и P.rettgeri (типичные госпитальные патогены) являются одной из наиболее сложных групп для лечения БЛА. У этих микроорганизмов выявляется индуцибельная продукция хромосомных бета-лактамаз класса С. Поскольку большинство БЛА разрушаются указанными ферментами, уровень природной чувствительности бактерий определяется способностью антибиотиков индуцировать синтез. Так как аминопенициллины, цефалоспорины I поколения относятся к сильным индукторам, то микроорганизмы к ним устойчивы. Цефалоспорины II поколения в меньшей степени индуцируют хромосомные бета-лактамазы класса С, уровень их активности близок к промежуточному, но считать их средствами выбора для лечения инфекций, вызываемых рассматриваемой группой микроорганизмов, нельзя. Цефалоспорины III - IV поколений, монобактамы, карбокси- и уреидопенициллины в незначительной степени индуцируют синтез хромосомных бета-лактамаз и, следовательно, проявляют высокую активность. Карбапенемы относятся к сильным индукторам, но обладают устойчивостью к действию ферментов, что проявляется в их высокой природной активности.
Из механизмов приобретенной резистентности в рассматриваемой группе микроорганизмов основное значение имеют плазмидные бета-лактамазы широкого и расширенного спектра, а также гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз. Феномен гиперпродукции связан с мутациями в регуляторных областях генома, приводящих к дерепрессии синтеза фермента. Особое значение этого механизма устойчивости объясняется тем, что он с достаточно высокой частотой формируется в процессе лечения цефалоспоринами III поколения пациентов с тяжелыми госпитальными пневмониями или бактериемией, вызываемой Enterobacter spp. и Serratia marcescens (селекция мутантов-гиперпродуцентов на фоне элиминации чувствительных микроорганизмов) [22]. Единственными БЛА, сохраняющими активность в отношении штаммов-гиперпродуцентов, являются цефалоспорины IV поколения и карбапенемы.
Многообразие возможных механизмов резистентности у рассматриваемой группы патогенов и возможность их сочетаний крайне затрудняют планирование эмпирической терапии. На сегодняшний день даже карбапенемы невозможно рассматривать как препараты, обладающие абсолютной активностью (описаны единичные штаммы S. marcescens и Enterobacter, обладающие устойчивостью к карбапенемам в результате продукции карбапенемаз [23]).

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: