Нарушения окисления жирных кислот

У людей с наследственными дефектами карнитинацилтрансферазы I или ферментов синтеза карнитина в скелетных мышцах снижается скорость поступления жирных кислот в матрикс митохондрий и, соответственно, скорость β-окисления. В этих случаях жирные кислоты с длинной цепью не используются как источники энергии. У таких людей снижена способность к физической активности; в клетках могут накапливаться жиры, образуя вакуоли.

Встречается генетический дефект дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной углеводородной цепи. У грудных детей жиры молока служат основным источником энергии, а в триацилглицеринах молока преобладают жирные кислоты со средней длиной цепи. Невозможность использовать жирные кислоты как источники энергии приводит к увеличению скорости окисления глюкозы. В результате у детей развивается гипогликемия - причина внезапной детской смертности (10% от общего числа умерших новорожденных). Если такие дети выживают, то после голодания в течение
6-8 ч. у них развиваются гипогликемические приступы (слабость, головокружение, рвота, потеря сознания).

Во всех случаях, когда нарушается β-окисление, жирные кислоты накапливаются в клетках и распадаются по пути ω-окисления. В результате образуются дикарбоновые кислоты, выделяющиеся с мочой. Определение этих кислот в моче может служить диагностическим признаком нарушения
β-окисления.

Обмен ацетил-КоА

Ацетил-КоА является универсальным донором ацетильных групп для реакций ацетилирования, а такжевключается в цикл трикарбоновых кислот при помощи глиоксилевого цикла. Этот процесс важен для синтеза углеводов.

Включение ацетил-КоА в цикл Кребса зависит от доступности оксалоацетата. При голодании или диабете оксалоацетат расходуется на образование глюкозы. В таких условиях путь метаболизма ацетил-КоА отклоняется в сторону образования кетоновых тел. Основным местом образования кетоновых тел служит печень.

Кетоновые тела -ацетоуксусная кислота (ацетоацетат) СН₃СОСН₂СООН, β-оксимасляная кислота (β-оксибутират) СН₃СНОНСН₂СООН и ацетон СН₃СОСН₃.

В крови здорового человека кетоновые тела содержатся в очень небольших концентрациях (в сыворотке крови 0,03-0,2 ммоль/л) При патологических состояниях (у лиц с тяжелой формой сахарного диабета, при голодании) концентрация кетоновых тел в крови может достигать 16-20 ммоль/л. Кетонемия обычно сопровождается кетонурией.

Сердечная мышца и корковый слой почек предпочтительно используют в качестве «топлива» ацетоацетат, а не глюкозу. В противоположность этому глюкоза является главным «топливом» для мозга у лиц, получающих сбалансированную пищу. При голодании и диабете мозг адаптируется к использованию ацетоацетата. Печень не использует кетоновые тела как источник энергии.

В периферических тканях кетоновые тела окисляюся до ацетил-КоА.

ЛИПОГЕНЕЗ

Липогенез - биосинтез de novo жирных кислот. Липогенез протекает в цитозоле клеток печени, почек, мозга, легких, молочной железы, жировой ткани. Субстратом для синтеза служит ацетил-КоА. Внутримитохондриальный ацетил-КоА взаимодействует с оксалоацетатом. Образовавшийся цитрат переносится в цитозоль при помощи специальной транспортной системы.

1. Карбоксилирование ацетил-КоА и образование малонил-КоА. Фермент - ацетил-КоА-карбоксилаза, содержит биотин.

СО₂ + АТФ + биотин-фермент ® карбоксибиотин-фермент + АДФ + Ф_Н

карбоксибиотин-фермент + СН₃-СО-SКоА ®

® НООС-СН₂-СО-S-КоА + биотин-фермент

Малонил-КоА

Данная стадия является лимитирующей. Последующие стадии протекают при участии мультиферментного комплекса - синтетазы (синтазы) жирных кислот. Он состоит из 6 ферментов, связанных с ацилпереносящим белком (АПБ), и имеет две свободные HS-группы.

2. Соединение ацетил-КоА и малонил-КоА с АПБ.

3. Конденсация двух ацетильных остатков.

4. Восстановление карбонильной группы.

5. Дегидратация.

6. Гидрирование. В результате образуется бутирил-АПБ.

Далее цикл реакций повторяется. На последней стадии происходит гидролиз и освобождение АПБ.

Донором водорода в синтезе жирных кислот является НАДФ. НАДФН поставляет пентозофосфатный путь окисления глюкозы и НАДФ-зависимая малатдегидрогеназа.

Пальмитиновая кислота служит предшественником других жирных кислот организма. Удлинение углеродной цепи происходит при участии фермента элонгазы. Ненасыщенные жирные кислоты образуются из насыщенных при участии ферментов десатураз (рис. 4).

Рис. 4. Регуляция синтеза и распада жирных кислот

Переключение процессов синтеза жирных кислот на их окисление происходит при смене периода пищеварения на постабсорбтивное состояние и осуществляется с помощью регуляторных механизмов.

Важнейшее звено регуляции синтеза жирных кислот - ацетил-КоА-карбоксилаза. В период пищеварения в цитозоле увеличивается концентрация цитрата, который является переносчиком ацетильных остатков из митохондрий. Цитрат - аллостерический активатор ацетил-КоА-карбоксилазы. Ускоряется синтез малонил-КоА и, следовательно, синтез жирных кислот. Конечный продукт – пальмитил-КоА – ингибитор ацетил-КоА-карбоксилазы.

Активность ацетил-КоА-карбоксилазы регулируется глюкагоном и адреналином посредством аденилатциклазной системы. Фосфорилированная форма фермента неактивна, дефосфорилированная – активна. Эти гормоны также путем фосфорилирования переводят липазу в жировой ткани в активное состояние. Следовательно, синтез жирных кислот прекращается, а начинается мобилизация ТАГ, окисление жирных кислот и синтез кетоновых тел.

Регуляторный фермент β-окисления – ацилкарнитинтрансфераза. Его аллостерический ингибитор – малонил-КоА. В постабсорбтивный период, когда поступление ацетильных остатков из митохондрий в цитозоль прекращается, синтез малонил-КоА тоже прекращается, и активируется
β-окисление. β-окисление активируется также при активном расходовании АТФ.

Скорость биосинтеза жирных кислот во многом определяется скоростью образования триглицеридов и фосфолипидов, компонентом которых они являются.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: