Актуальные аспекты патогенеза атеросклероза: холестерин, триглицериды, модифицированные липопротеины

В.В. Братусь, М.И. Лутай, Т.В. Талаева, А.Н. Ломаковский

Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины

(директор – проф. В.Н. Коваленко), г.Киев

Ключевые слова: атеросклероз, патогенез, липопротеины, холестерин, триглицериды

Холестериновая теория атеросклероза в значительной мере уже утратила свои позиции. Тем не менее, во многих исследованиях, включая клинические многоцентровые, уровень холестерина (ХС) в крови рассматривается как основной показатель атеросклеротического процесса и эффективности его лечения. Не прекращаются попытки влиять на течение и исход ишемической болезни сердца (ИБС) путем уменьшения содержания в крови ХС с помощью диеты и фармакологических препаратов. Эта тенденция сохраняется даже при том, что выраженный гипохолестеринемический эффект не сопровождается существенным снижением летальности – при уменьшении содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови на 40% показатель выживаемости пациентов с ИБС возрастал только на 20-30% [6]. Установлены значительные возможности статинов в коррекции липидного состава крови, однако их клиническая эффективность остается пограничной, в значительной мере не связанной с гиполипидемическим действием, и не превышает ту, которая достигается применением препаратов, не оказывающих влияния на обмен липидов. Из трех крупных многоцентровых исследований только в исследовании 4S установлено достоверное снижение летальности, которое через 5 лет применения симвастатина составило 3,3%; при этом более чем у 60% пациентов сохранялась выраженная клиника ИБС [12]. Наряду с этим, у большого числа лиц с гетерозиготной гиперхолестеринемией (ГХЕ) при значительном возрастании содержания в плазме ЛПНП до шестого десятилетия жизни не возникает инфаркт миокарда [11]. Это свидетельствует о том, что риск развития коронарного атеросклероза определяют глобальные нарушения обмена липопротеинов(ЛП) крови, а не содержание в ней общего ХС или ХС ЛПНП. В совокупности эти данные ставят под сомнение положение о том, что основой атерогенеза является ГХЕ, и потому уменьшение содержания в крови ХС не может рассматриваться как ведущий принцип предупреждения клинических проявлений атеросклероза и критерий эффективности его лечения.

В связи с отсутствием четкой зависимости между содержанием в крови ХС, риском развития атеросклероза и эффективностью его профилактики и лечения акцент в исследованиях последних лет начал смещаться в сторону определения роли других патогенетических факторов, прежде всего триглицеридов (ТГ). У многих пациентов с коронарной патологией отмечены значительные особенности обмена ЛП, богатых ТГ, на основании чего было предположено, что гипертриглицеридемия (ГТЕ) является независимым и не менее значимым фактором риска ИБС, чем ГХЕ. Так, развитие липемии после приема пищи имеет у больных затяжной характер, и наличие ГТЕ через 6-8 часов является достоверным признаком атеросклеротического поражения коронарных сосудов с точностью предсказания до 82 %. У лиц без признаков коронарного атеросклероза происходит быстрый – в течение двух часов возврат содержания липидов в крови к исходному уровню [13].

В проспективном исследовании CMS в течение 15 лет наблюдения отмечена четкая зависимость между исходным содержанием ТГ и частотой развития ИБС, которая составляла для группы лиц в нижней тертиле 4,6%, в средней – 7,7%, в верхней – 11,5%. По данным мета-анализа 17 популяционных исследований, возрастание уровня ТГ в крови на 1 ммоль/л соответствует увеличению риска ИБС на 76% у женщин и на 31% у мужчин. В исследовании PROCAM при длительности наблюдения 8 лет было установлено, что уровень ТГ в крови натощак является независимым фактором риска ИБС вне связи с уровнем ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, тогда как содержание общего ХС не относится к числу предикторов коронарного атеросклероза [2].

Установлено, что уровень ТГ в крови определяет не только риск развития атеросклероза, но и тяжесть его клинического течения. Так, при содержании ТГ, превышающем 100 мг/дл, достоверно уменьшается выживаемость при острых нарушениях коронарного кровообращения, что дало основание рассматривать уровень ТГ, наряду с диабетом и содержанием ЛПВП, как один из трех независимых предикторов характера течения и исхода ИБС [3]. По результатам Хельсинкского исследования, снижение уровня ТГ способствовало уменьшению частоты коронарных явлений, и величина эффекта прямо зависила от исходной выраженности гиперлипидемии и не была связана с изменениями концентрации ЛПНП [6]. В Стокгольмском трайле уменьшение содержания ТГ в плазме на 19% снижало летальность от ИБС на 36%, и эффект лечения наблюдался при содержании ТГ в плазме выше 100 мг/дл. При содержании ТГ в крови более 133 мг/дл его уменьшение на 30% сопровождалось уменьшением частоты летальных кардиальных исходов до 60%, тогда как при уменьшении содержания ХС подобный эффект не отмечался. У пациентов молодого возраста после перенесенного ИМ отмечалось достоверное снижение частоты повторных коронарных явлений при уменьшении содержания в крови ХС и ТГ липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), но отсутствие изменений при уменьшении содержания ХС ЛПНП.

На большой популяции больных показано, что примерно у 8 % пациентов с бессимптомным течением ИБС отмечается липидная триада, которая включает ГТЕ (уровень ТГ выше 2,3 ммоль/л), отношение содержания общего ХС к ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) более 5 и концентрацию ХС ЛПВП менее 35 ммоль/л; для этой категории больных была характерна высокая частота развития ИМ (15,7 %).

В то же время, полученные данные не дают оснований выделять роль ТГ в общих нарушениях липидного обмена, поскольку значимость ГТЕ возрастает при повышении уровня ХС ЛПНП. Риск развития атеросклероза наиболее высок при сочетанном увеличении содержания в крови как ХС, так и ТГ, и у большинства больных, перенесших ИМ, отмечена ГТЕ в сочетании с повышением уровня ХС ЛПНП. Эти данные свидетельствуют о возможной синергичности проатерогенного действия ТГ и ХС, и при наличии ГТЕ у лиц у которых отношение ХС ЛПНП к ХС ЛПВП превышает 5, риск развития ОИМ в течение 8 лет возрастает от 20 % до 27 %. Подобная синергичность подтверждена в исследовании CARE, в котором под влиянием правастатина при закономерно гипохолестеринемическом действии уменьшалась частота кардиальных явлений у пациентов только с нормальным уровнем ТГ в крови (менее 144 мг/ дл), тогда как при более высоком содержании ТГ такой эффект не был отмечен [2]. Возможно, это связано с тем, что высокий уровень в плазме ЛП, содержащих ТГ, после приема пищи (хиломикроны – ХМ) и натощак (ЛПОНП) оказывает прямое влияние на структуру, функцию и метаболизм ЛПНП и ЛПВП, делая ЛПНП более атерогенными, а ЛПВП менее кардиопротекторными.

Предполагается, что уровень ТГ в крови имеет преимущественное значение на ранних этапах атеросклероза, тогда как факторами, обусловливающими развитие тяжелого стеноза венечных артерий, являются общий ХС и ХС ЛПНП. Это предположение обосновано данными о том, что при уменьшении содержания в крови ХС ЛПНП замедляется прогрессирование коронарного стеноза выраженностью более 50%, тогда как начальное атеросклеротическое поражение в большей степени предупреждается воздействиями на содержание ЛП, богатыми ТГ. Однако именно эти умеренно выраженные повреждения характеризуются быстрым прогрессированием, высоким риском разрушения бляшки и развития клинических коронарных проявлений [10].

В то же время, вполне возможно, что механизмы атерогенеза в условиях увеличенного содержания в крови ХС ЛПОНП или ХС ЛПНП в значительной мере отличны. Так, при увеличении содержания ЛПОНП атерогенность плазмы в большей степени определяется повышением уровня ТГ, чем ХС. Поэтому при инкубации мышиных макрофагов с плазмой больных с ГТЕ значительно увеличивается внутриклеточное содержание ТГ, а при инкубации с плазмой больных с ГХЕ макрофаги накапливают в основном эфиры ХС [14].

Анализ патогенетической значимости ГТЕ свидетельствует о том, что риск развития ИБС и ее конечных точек определяют, по-видимому, не самиТГ, а атерогенность ЛП, богатых ТГ, поскольку зависимость распространенности ИБС и содержания в крови ТГ далека от линейной. Так, при содержании ТГ в крови более 9,2 ммоль/л (800 мг/ дл) частота развития ИБС достоверно меньше, чем при уровне ТГ в пределах 2,3 – 9,2 ммоль/л. Кроме этого, не каждый тип ГТЕ характеризуется атерогенностью, и предполагается, что важнейшими факторами атерогенеза являются замедленный катаболизм и элиминация из крови ремнант ЛПОНП. Это прежде всего ЛП промежуточной плотности (ЛППП), которые вследствие переобогащения ТГ и ХС модифицируются и приобретают сродство к скевенджер-рецепторам макрофагов, а также крупные частицы ЛПОНП с избыточным содержанием ТГ с аномальным апоЕ-белком, которые дают начало мелким плотным частицам ЛПНП, которые являются наиболее атерогенными формами ЛП [5]. Обычно большое количество таких частиц характерно для пациентов с ГТЕ при том, что общее содержание ЛПНП у них может быть нормальным или даже уменьшенным [8]. Данная зависимость в значительной степени объясняет сочетанность нарушений обмена ЛПОНП и ЛПНП, что проявляется параллельным увеличением содержания в крови ХС и ТГ.

Нами проанализированы результаты исследования липидного спектра крови и важнейших факторов атерогенеза у 142 больных с ИБС и верифицированным коронарным атеросклерозом. У большинства из них диагностирована стенокардия II-III функциональных классов, более чем 50% перенесли ИМ. Определяли стандартные показатели липидного спектра крови, содержание в ней общего ХС и ТГ, атерогенность плазмы, свидетельствовавшую о содержании в ней модифицированных форм ЛП. Исследовали также активность моноцитов, интенсивность свободнорадикального окисления липидов и содержания в крови его конечного продукта – малонового диальдегида (МДА). Активность свободнорадикальных процесссов оценивали с помощью индуцированной хемилюминесценции по величине суммарного свечения (Ei). Атерогенность плазмы определяли с использованием культуры мышиных макрофагов по возрастанию содержания в них ХС после инкубации с плазмой больных; метод основан на способности макрофагов неограниченно захватывать модифицированные ЛП. Об активности моноцитов судили по содержанию в них МДА. Части больным назначали гиполипидемическую терапию: фенофибрат (липантил) по 200 мг ежедневно в течение 1 года.

Изменения содержания в крови у исследованных больных ТГ имели выраженный характер и доминировали над изменениями содержания общего ХС. В среднем уровень ТГ был повышен на 84% (от 1,42 в контроле до 2,61 ммоль/л, Р<0,01) тогда как ХС – на 26% (от 5,02 до 6,22 ммоль/л, Р<0,01). Между этими изменениями не отмечалось четкой зависимости, хотя у больных с выраженной ГТЕ выявлена тенденция к более высокому содержанию ХС в крови (рис. 1). Более закономерное участие ТГ в развитии процесса подтверждалось тем, что увеличение их содержания в крови более четко совпадало с возрастанием атерогенности плазмы, чем увеличение концентрации ХС. Так, возрастание атерогенности плазмы в целом по группе исследованных больных на 145% происходило на фоне увеличения содержания ХС на 26%, ТГ – на 87% (рис. 2). В подгруппах больных с различной атерогенностью ее изменения также более четко коррелировали с изменением содержания ТГ: при возрастании атерогенности на 74, 180 и 270% содержание ХС в плазме увеличилось соответственно на 12, 27 и 26%, ТГ – на 73, 91 и 179% (рис. 3). Также установлена более четкая зависимость между содержанием ТГ и активностью моноцитов как причины развития оксидантного стресса и одной из форм модификации ЛП: умеренное, отчетливое и резко выраженное увеличение содержания МДА в моноцитах сочеталось с повышением уровня общего ХС крови соответственно на 22, 26 и 36%, ТГ – на 37, 66 и 90%.

Рис. 1. Гистограмма распределения содержания ХС в крови у больных с различным уровнем ТГ (столбики – содержание ХС, сплошная кривая – содержание ТГ; изменения выражены в процентах к контрольным значениям).

Рис. 2. Средние значения атерогенности плазмы и содержания в ней ХС и ТГ у пациентов с ИБС (изменение показателей выражены в процентах к контрольным значениям).

Рис. 3. Зависимость содержания в крови ХС и ТГ у больных при умеренном (А), значительном (В) и резком (С) повышении атерогенности плазмы (изменения выражены в процентах к контрольным значениям).

Содержание ТГ в плазме более тесно, чем содержание ХС, коррелировало и с выраженностью оксидативного стресса и накоплением в плазме продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). В целом по группе больных возрастание Ei на 300% сочеталось с увеличением содержания ХС на 25%, ТГ – на 42%; при относительно слабо выраженном оксидантном стрессе (увеличение Ei на 80%) прирост содержания ХС составил 22%, ТГ – 42%, при значительной активации свободнорадикального окисления (увеличение Ei на 345%) – соответственно 33% и 142%. Аналогично, содержание в плазме МДА как конечного продукта ПОЛ также было в более тесной взаимосвязи с изменением уровня ТГ, чем ХС. В среднем прирост МДА на 205% сочетался с повышением уровня ХС на 20%, ТГ – на 77%, при относительно умеренном (на 40%) и значительном (на 142%) увеличением содержанияМДА уровень ХС повышался соответственно на 10 и 37%, ТГ – на 23 и 100%.

Существенная роль ТГ в атерогенности плазмы и факторах, ее определяющих, подтверждена результатами применения у больных с ИБС фенофибрата (липантила). Так, уже через 1 мес лечения отмечено выраженное уменьшение содержания в крови ХС ЛПОНП и ТГ (в среднем на 90%, практически до нормы); при этом среднее содержание общего ХС уменьшилось только умеренно (на 18%), и сохранялась выраженная ГХЕ. Несмотря на это, атерогенность плазмы достоверно снижалась (содержание в ней модифицированных ЛП уменьшилось на 50%), значительно уменьшились активность моноцитов (содержание МДА в них уменьшилось на 100% и оставалось только на 60% выше уровня нормы), интенсивность свободнорадикальных процессов (Ei уменьшилась на 80 %) и содержание в плазме МДА (на 50%). Отмеченная закономерность была еще более выраженной через 1 год применения препарата – на фоне нормализации содержания ТГ сохранялся повышенный на 45% уровень ХС ЛПНП и, несмотря на это, нормализовались активность моноцитов, выраженность оксидантного стресса, содержание в крови МДА и атерогенность плазмы (рис. 4).


Рис. 4. Изменения атерогенности плазмы, содержания в ней ХС ЛПНП и ТГ, активности моноцитов (МЦ) и свободнорадикального окисления в различные сроки применения липантила (изменения показателей выражены в процентах к контрольным значениям)

Таким образом, анализ полученных данных свидетельствует о достаточно тесной взаимосвязи уровня ТГ крови с наличием коронарного атеросклероза и выраженностью его важнейших патогенетических факторов – атерогенности плазмы, активности циркулирующих моноцитов, интенсивности ПОЛ и содержания в крови его конечных продуктов. Эта связь была значительно более отчетливой, чем связь между тяжестью атеросклероза и содержанием общего ХС.

Тем не менее, наличие ГТЕ у обследованных больных не было закономерным: более чем у 33% из них уровень ТГ был в пределах нормы (до 1,6 ммоль/л), у 30% он был умеренно повышен (до 2,5 ммоль/л), и только у 30% отмечалась выраженная ГТЕ. Кроме того, даже при нормальном содержании ХС в крови уровень ТГ не являлся фактором, определяющим наличие атеросклероза, и степень возрастания атерогенности плазмы слабо коррелировала с абсолютным содержанием ТГ. Так, атерогенность была повышена на 220% при нормальном содержании ХС и ТГ в крови, на 230% – при умеренной ГТЕ (повышение уровня ТГ в среднем на 25%), на 243% – при резко выраженной ГТЕ (возрастание содержания ТГ на 125%) (рис.5). У больных с нормальным содержанием ТГ в крови наличие ГХЕ также не являлось детерминантой атерогенности плазмы, и она была повышена примерно в равной степени у больных как с нормальным, так и повышенным уровнем ХС (рис.6). Помимо этого, у 13 из исследованных больных коронарный атеросклероз с характерными клиническими проявлениями развивался при нормальном содержании в крови как ХС, так и ТГ, но при выраженном возрастании атерогенности плазмы. Это свидетельствует о том, что причиной развития атеросклероза являются не количественные изменения липидного профиля крови, не ГХЕ или ГТЕ, а качественные нарушения обмена ЛП с образованием их атерогенных форм. О том, что не само по себе увеличенное содержание ТГ или ХС в крови является причиной атеросклероза, свидетельствуют и данные ряда эпидемиологических исследований. Так, у пациентов с выраженной ГТЕ, обусловленной наследственной хиломикронемией (гиперлипидемия I и V типов) либо злоупотребления алкоголем, часто отмечается склонность к повторным панкреатитам, но атеросклероз у них наблюдается относительно редко [3]. Также значительная часть больных с гетерозиготной врожденной ГХЕ, несмотря на высокое содержание ХС в крови, доживает до 60 лет без признаков коронарного атеросклероза.

Рис. 5. Атерогенность плазмы у больных при нормальном содержании ХС и ТГ (А), при умеренной (В) и выраженной (С) ГТЕ на фоне нормального уровня ХС (данные выражены в процентах к контрольным значениям).

Рис. 6. Атерогенность плазмы у больных при нормальном содержании ХС и ТГ (А), при умеренной (В) и выраженной (С) ГТЕ на фоне нормального уровня ТГ (данные выражены в процентах к контрольным значениям).

Ключевым моментом в развитии атеросклероза считается появление в стенке сосудов пенистых клеток – макрофагов, перегруженных эфирами ХС, что отражает модификацию ЛП с изменением структуры и свойств их апо-белков. В результате теряется сродство ЛП к нормальным клеточным рецепторам, обеспечивающих их элиминацию, они задерживаются в крови, модифицируются и захватываются макрофагами через скевенджер-рецепторы, что сопряженно с образованием пенистых клеток. Важнейшим этапом этого процесса является, по-видимому, качественная модификация ЛП, а не возрастание их количества, и потому он может не проявляться как ГХЕ или ГТЕ. Об этом свидетельствуют и то, что у значительной части больных с выраженными клиническими проявлениями коронарного атеросклероза и перенесших ИМ не отмечено заметное увеличение содержания в крови ХС и ТГ, а наличие ГХЕ и ГТЕ существенноне влияло на степень атерогенности плазмы. Следовательно, развитие ГХЕ и ГТЕ скорее отражает характер и механизмы нарушения обмена ЛП, чем является патогенетическим фактором атеросклероза. Поскольку ЛПОНП на 60% состоят из ТГ и только на 12% из ХС, а ЛПНП на 50% – из ХС и на 5% – из ТГ, то нарушения обмена ЛП на уровне ЛПОНП проявляются ГТЕ. Если же в основе возрастания атерогенности плазмы лежит модификация ЛПНП, маркером процесса будет преобладание ГХЕ. Однако ввиду того, что все частицы ЛП содержат в различной пропорции как ХС, так и ТГ, то возрастание их содержания в крови происходит, как правило, сочетанно.

Описаны два основных типа возникновения атерогенных форм ЛП. Первый, изученный достаточно детально, связан с изменением апоВ ЛПНП, и важнейшим механизмом модификации этого апо-белка является его взаимодействие с конечными продуктами ПОЛ. Такой тип модификации ЛП может возникать вследствие первичной активации свободнорадикальных процессов – при воспалении, курении, гипертензии, длительном воздействии ионизирующей радиации, ультрафиолетового облучения. Этому способствует активация фермента фосфолипазы А2 в крови, что обусловливает гидролиз фосфолипидов оболочки ЛП и высвобождению из нее жирных кислот как основного субстрата ПОЛ. Свободнорадикальные процессы могут активироваться и вторично по отношению к нарушениям обмена ЛП, прежде всего – при врожденной недостаточности клеточных апоВ, Е-рецепторов и замедлении элиминации из крови ЛПНП. В результате увеличивается продолжительность их контакта с клетками крови и эндотелия, способными продуцировать активные радикалы кислорода. Кроме этого, богатые ТГ ЛП могут прямо активировать моноциты крови с усилением ими продукции кислородных радикалов.

Второй тип модификации ЛП привлек внимание только в самые последние годы, и он связан со способностью ремнант ЛП, богатых ТГ, приобретать атерогенные свойства при длительном пребывании в крови. В нормальных условиях это свойство не проявляется вследствие быстрого захвата клетками печени ремнантных форм ЛП путем взаимодействия их апоЕ-белка с Е- и В, Е-рецепторами гепатоцитов, к которым они имеют высокое сродство [1]. При нарушении сродства апоЕ к соответствующим клеточным рецепторам замедляется элиминации ремнантных форм ЛП из крови, что способствует их атерогенной модификации споследующим захватом макрофагами. Такой механизм развития атеросклероза отмечен при достаточно частых врожденных изменениях структуры апоЕ-белка с появлением его изоформы апоЕ2/Е2; именно эти частицы изолируются из атеросклеротических бляшек у человека и определяют высокую атерогенность плазмы – при инкубации с мышиными макрофагами содержания ХС в них увеличивается в 100-200 раз. Аналогичные изменения наблюдают и у мышей с моделированным дефицитом Е-рецепторов на гепатоцитах. При наличии фенотипа апоЕ2/Е2 нарушается катаболизм ЛПОНП, замедляется их превращение в ЛПНП, что обусловливает увеличение содержания ХС ЛПОНП и уменьшение – ХС ЛПНП. У пациентов с такими нарушениями отмечается более высокое содержание в плазме ТГ и отношение ХС ЛПОНП/ ХС общий [7], и риск развития ИМ повышен на 80% [11].

Данные детального биохимического анализа свидетельствуют о том, что ГТЕ и накопление ремнант, богатых ТГ и ХС, могут быть следствием повышения уровня апоС-III, апоС-І или апоА-II на ЛПОНП. Это обусловлено рядом факторов и, прежде всего тем, что апоС-III угнетает активность ЛП липазы (ЛПЛ) и препятствует метаболизму ЛП, богатых ТГ. Поэтому при избыточной экспрессии апоС-III возникает ГТЕ и накапливаются ремнанты ХМ и ЛПОНП, а при его генетическом дефиците усиливается катаболизм апоВ-содержащих ЛП и уменьшается содержание в плазме ТГ. АпоС-І также угнетает катаболизм ЛПОНП, нарушая их апоЕ-опосредованное связывание с тканевыми рецепорами ЛПНП, что может преодолеваться избыточной экспрессией апоЕ на ЛПОНП. АпоА-II является основным апо-белком ЛПВП, однако у пациентов с ГТЕ он связывается с апоВ-содержащими ЛП, которые в результате приобретают повышенную устойчивость к гидролизу и потому не могут эффективно катаболизироваться ЛПЛ [5].

Модификация апоЕ-белка ЛПОНП может быть следствием их перегрузки ТГ. При этом образуются аномальные частицы, плотность которых соответствует плотности ЛПОНП, но обладающие повышенной электрофоретической подвижностью – b-ЛПОНП. Эти частицы теряют сродство к Е- и В, Е-рецепторам гепатоцитов и потому медленно захватываются и в течение длительного времени находятся в крови. В связи с тем, что в их составе содержится большое количество ТГ, они являются, с одной стороны, субстратом, с другой – мощным активатором печеночной липазы. После взаимодействия с ней крупные перегруженные ТГЛПОНП превращаются в мелкие плотные частицы ЛПНП, которые характеризуются низким сродством к В, Е-рецепторам, большей продолжительностью пребывания в плазме и низкой резистентностью к оксидантному стрессу [8]. Эта особая форма ЛПНП, обладающая выраженной атерогенностью, выявляется у большинства пациентов с ИБС и может не сочетаться с существенным увеличением содержания общего ХС в крови. Таким образом, соотношение между количеством ЛПОНП и ЛПНП отражает и соотношение между мелкими плотными и более крупными частицами ЛПНП и в значительной мере определяет атерогенные свойства плазмы.

Помимо этого, у лиц с повышенным содержанием в плазме ТГ (150-200 мг/дл) направление транспорта эфиров ХС с ЛПВП изменяется от ЛПНП к ЛПОНП, поскольку обогащенные ТГ ЛПОНП являются активаторами белка, транспортирующего эфиры ХС (БТЭХС), который обеспечивает обмен ТГ в ЛПОНП на эфиры ХС в ЛПВП. В результате образуются высокоатерогенные b-ЛПОНП, богатые эфирами ХС, и крупные частицы ЛПВП2, богатые ТГ. Последние также являются активаторами печеночной липазы, под действием которой превращаются в ЛПВП3, быстро элиминирующиеся из крови, вследствие чего резко снижается ее антиатерогенный потенциал [5].

Даже в нормальных условиях фракция апоВ-100 содержащих ЛПОНП, секретируемых гепатоцитами, неоднородна. Большая часть ее представлена крупными частицами ЛПОНП1, в которых преобладают ТГ, меньшая – ЛПОНП2 с преобладанием эфиров ХС, и пути их метаболизма различны. При одинаковом уровне общего ХС источник ЛПНП во многом определяет их свойства, прежде всего, скорость удаления из крови. Так, фракция крупных ЛПОНП2, содержащих большое количество эфиров ХС, интенсивно трансформируется в нормальные частицы ЛПНП, которые быстро удаляются из крови. ЛПНП, возникающие при гидролизе крупных частиц ЛПОНП, обогащенных ТГ, (ЛПОНП1), меньше по размеру и медленнее элиминируются, так как их лигандные свойства по отношению к тканевым рецепторам хуже. Таким образом, ЛПОНП, обогащенные ТГ, аномальны на всех этапах катаболизма: они характеризуются модификацией апоЕ, снижающей сродство их ремнант к рецепторам гепатоцитов, которые в нормальных условиях на 50% обеспечивают их удаление из крови, являются источником мелких плотных ЛПНП, обладающих низким сродством к тканевым рецепторам ивысокой уязвимостью по отношению к перекисному окислению, а также обусловливают уменьшение содержания в крови антиатерогенной фракции ЛПВП3. Все это объясняет наличие взаимосвязи между уровнем ТГ в плазме и тяжестью атеросклеротического поражения венечных сосудов [9].

Особенно часто такие нарушения метаболизма ЛП отмечаются у больных, резистентных к инсулину, поскольку в нормальных условиях инсулин является мощным ингибитором синтеза ЛПОНП в печени и ингибитором липазы жировых клеток. После приема пищи уровень инсулина в крови повышается, что подавляет липолиз ТГ в жировых клетках, угнетает синтез и секрецию ЛПОНП гепатоцитами и предупреждает перегрузку системы метаболизма липидов. При развитии резистентности к инсулину нарушается образование и депонирование ТГ в жировой ткани, увеличивается доставка свободных жирных кислот из нее в печень, что стимулирует ускоренный синтез ТГ и ЛПОНП в гепатоцитах. Поэтому резистентность к инсулину предрасполагает к развитию ГТЕ, которую часто наблюдают при диабете II типа. Вместе с тем при гиперинсулинемии угнетается рецептор-медиируемый захват печенью ремнант ХМ и ЛПОНП, вследствие чего ЛПОНП при участии БТЭХС обогащаются ХС, ЛПНП и ЛПВП – ТГ. Сочетание этих изменений с повышением активности печеночной липазы приводит к усилению липолиза ТГ в ЛПОНП и ЛПВП с образованием мелких атерогенных частиц ЛПНП, высоко уязвимых в отношении пероксидации, чему способствует уменьшение количества ЛПВП и их антиоксидантной способности [15]. Аналогичный эффект отмечается и при интенсивной алиментарной перегрузке организма липидами.

Сочетание ГТЕ, повышенной резистентности к инсулину, гиперинсулинемии и большого количества мелких плотных частиц ЛПНП обозначают как “метаболический синдром”. Он является одной из наиболее часто встречающихся патогенетических форм течения атеросклероза, которая не сопровождается развитием выраженной ГХЕ. Существенную роль в развитии этого синдрома играют сопутствующие нарушения обмена углеводов и наличие гипергликемии, что способствует развитию оксидативного стресса и появлению в крови липидных и кислородных радикалов [4]. Увеличение содержания глюкозы в крови предрасполагает к неферментативному гликозилированию белков, которое происходит вследствие присоединения глюкозы к отдельным аминокислотам, особенно лизину. В результате образуются комплексы, высоко уязвимые к пероксидации, с появлением в крови их конечных продуктов – “AGE’s”. Они взаимодействуют со специфическими рецепторами на эндотелиоцитах и лейкоцитах (RAGE’s) с дальнейшей активацией ядерного фактора транскрипции NF-kB и усиленной продукцией пpовоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли -a (TNF-a), интерлейкина-1 (IL-1), моноцитарного хемотаксического протеина-1 (MCP -1) [15]. В результате этих реакций возникает как системный воспалительный ответ, так и локальные изменения стенки сосудов в виде экспрессии адгезивных молекул для лейкоцитов, угнетения антиадгезивной, антитромбоцитарной и противовоспалительной функции эндотелия, что завершается формированием атеросклеротической бляшки. Именно поэтому в последние годы атеросклероз рассматривают как проявление системного воспалительного процесса, обусловленного модифицированными ЛП, с выраженным аутоиммунным компонентом.

Существенный вклад в понимание патогенеза атеросклероза внесли исследования роли в нем воспалительного процесса, а также принципов антиатерогенного действия гиполипидемических препаратов. Было установлено, что атерогенному фенотипу ЛП свойственны также прокоагулянтный и провоспалительный эффекты, при нем возрастает активность ингибитора активатора плазминогена (PAI-1), активируются VII и IX факторы свертывания крови, повышается реактивность тромбоцитов. Это создает условия для сборки на их каталитической анионной поверхности протромбиназного комплекса, способного увеличивать образование тромбина, который, наряду с тромбоцитарным фактором роста (ТФР), вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Параллельно на активированных тромбоцитах усиливается экспрессия Р-селектина, который опосредует взаимодействие тромбоцитов с моноцитами и клетками эндотелия, в результате чего в них усиливается экспрессия ядерного фактора транскрипции NF-kB и возрастает продукция провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-6, и IL-8, МСР-1, экспрессия на эндотелиоцитах и клетках крови адгезивных молекул. Все это в сочетании определяет трансмиграцию лейкоцитов в стенку сосудов как на начальном этапе, так и при прогрессировании атеросклеротического поражения. Блокирование взаимодействия тромбоцитов, макрофагов и эндотелиоцитов с помощью моноклональных антител к Р-селектину устраняет этот эффект.

Существенное значение для атерогенеза имеет также CD40-сигнальная система, которая связывает тромбоциты, воспаление и атеросклероз. Этот гликопротеиновый комплекс экспрессируют макрофаги и клетки эндотелия, и контакт через него с клетками, имеющими соответствующий лиганд, прежде всего – тромбоцитами, приводит к продукции цитокинов типа МСР-1, адгезивных белков, макрофагального воспалительного протеина-1 (MIP-1), матриксных металлопротеиназ, тканевого фактора, тромбомодулина. К числу агонистов CD40 относятся окисленные ЛПНП и медиаторы воспаления – IL-1, TNF-a, базальный фибробластический фактор роста (b-FBGF) и МСР-1. Участие CD40 сигнальной системы в патогенезе атеросклероза подтверждается тем, что ее угнетение резко уменьшает интенсивность процесса у мышей с генетическим дефицитом апоЕ и ГТЕ [6].

Гипотриглицеридемическое и антиатерогенное действие фибратов имеет сложную природу и осуществляется через активацию пероксисомальных рецепторов, ответственных за пролиферацию (PPAR). PPAR принадлежат к семейству факторов транскрипции, которые участвуют в регуляции экспрессии генов, ответственных за липидный метаболизм. В частности, они регулируют транскрипцию апоА-1 и апоА-II, уменьшают экспрессию апоС-III, повышают активность ЛПЛ и усиливают окисление жирных кислот. В результате происходит как уменьшение продукции ЛПОНП, так и усиление катаболизма ТГ. Активация PPAR также угнетает локальное воспаление в сосудистой стенке, подавляя продукцию макрофагами провоспалительных цитокинов. В определенной мере физиологическими активаторами PPAR являются полиненасыщенные жирные кислоты, что объясняет наличие у них антиатеросклеротического эффекта. Так как фибраты влияют на метаболизм ЛП, богатых ТГ, то их антиатерогенный эффект в меньшей степени отражается на содержании ХС в крови [10], что было подтверждено и в проведенном нами исследовании.

Выраженное противовоспалительное действие фибратов в значительной степени имеет вторичный характер и отражает устранение провоспалительного эффекта ТГ. Наличие последнего проявляется существованием положительной корреляции между уровнем ТГ в плазме с содержанием С-реактивного белка, а также различных цитокинов и адгезивных молекул. Эти изменения регулируются NF-kB, а его активность находится в конкурентных взаимоотношениях с активностью PPAR. В результате агонисты PPAR подавляют активность NF-kB, и это сопряжено со снижением активности циклооксигеназы-2, уменьшением продукции провоспалительных простагландинов и цитокинов, прежде всего МСР-1, что в итоге резко замедляет атерогенез [6].

В целом, все сказанное позволяет сделать заключение, что патогенетическая основа атеросклероза заключается не в увеличении содержания в крови ХС или ТГ и не в возрастании количества ЛП, а в их атерогенной модификации. Если основные нарушения метаболизма ЛП развиваются на этапе катаболизма ХМ и ЛПОНП, то они проявляются преимущественным повышением уровня ТГ в крови, если нарушения связаны с конечными этапами метаболизма апоВ-содержащих ЛП, прежде всего – с ЛПНП, то они проявляются развитием ГХЕ. Однако эти изменения не являются самостоятельными механизмами атерогенеза, и у значительной части больных коронарный атеросклероз и его выраженные клинические проявления могут развиваться и на фоне нормального содержания ХС и ТГ в крови. Все это означает, что диагностика атеросклероза в доклинической стадии не может основываться только на определении содержания в крови ХС, ТГ или даже липидного спектра. Там, где есть подобные изменения, более высока реальность наличия активного атеросклеротического процесса, но даже их отсутствие не позволяет исключить риск развития атеросклероза. Еще менее оправданы попытки оценивать эффективность лечения больных c ИБС по изменению уровня ХС и ТГ в крови, поскольку современная липидкорригирующая терапия может оказывать выраженный клинический эффект даже в отсутствие существенного влияния на липидный спектр крови. В настоящее время единственным достоверным показателем активности атеросклеротического процесса является наличие в крови модифицированных форм ЛП.

Литература

1. Anami Y., Sobori K., Sakai M. et al. Human migrating very low density lipoprotein induces from cell formation in human mesangial cells//Atherosclerosis. – 1997. – Vol.135, № 2. – P. 225-234.
2. Assmann G., Schulte H., Funke H., Eckardstein A. The emergence of trigycerides as a significant independent risk factor in coronary artery disease//Europ.Heart J.– 1998.– Vol.19, (Suppl.M). – P. 8-14.
3. Austin M.A. Epidemiology of hypertrigliceridemia and cardiovascular disease// Am. J. Cardiol. – 1999. – Vol.83, (Suppl. 9B). – P. 13-16.
4. Bakker S.J.L., IJzerman R.G., Teerlink T. еt al. Cytosolic triglycerides and oxidative stress in central obesity: the missing link between excessive atherosclerosis, endothelial dysfunction, and b-cell failure?// Atherosclerosis. – 2000. – Vol.148, № 1. – P. 17-21.
5. Brewer H.B. Hypertriglyceridemia: changes in the plasma lipoproteins associates with an increased risk of cardiovascular disease//Am. J. Cardiol. – 1999. – Vol. 83, (Suppl. 9B). – P. 3F-12F.
6. Byrne C.D.Triglyceride-rich lipoproteins: are links with atherosclerosis mediated by a procoagulant and proinflammatory phenotype?//Atherosclerosis. – 1999. – Vol. 145, № 1. – P. 1-15.
7. Carmena R., Roy M., Roederer G. et al. Coexisting dysbetalipoproteinemia and familial hypercholesterolemia: Clinical and laboratory observations//Atherosclerosis. – 2000. – Vol.148, № 1. – P. 113-124.
8. Chapman M.J., Guerin M., Bruckert E. Atherogenic, dense low-density lipoproteins//Europ. Heart J. – 1989. – Vol. 19, (Suppl. A). – P. 24-30.
9. Demant T., Packard C. In vivo studies of VLDL metabolism and LDL heterogeneity//Europ. Heart J. – 1998. – Vol. 19, (Suppl. H). – P. 7-10.
10. Ericsson C-G. Results of the bezafibrate coronary atherosclerosis intervention trial (BECAIT) and the update on trials now in progress//Europ. Heart J. – 1998. – Vol. 19, (Suppl. H). – P. 37-41.
11. Gerdes L.U., Gerdes C., Kervinen K et al. The apolipoprotein e-4 allele determines prognosis and the effect on prognosis of simvastatin in survivors of myocardial infarction// Circulation. –2000. – Vol. 101, № 12. – P. 1366-1371.
12. Krut L.H. On the statins, correcting plasma lipid levels, and preventing the clinical sequelae of atherosclerotic coronary heart disease//Am. J. Cardiol. – 1998. – Vol. 81. – P. 1045-1046.
13. Packard C.J. Overview of fenofibrate//Europ.Heart J. – 1989. – Vol. 19, (Suppl. A). – P. 62-65.
14. Sprecher D.L.Triglycerides as a risk factor for coronary artery disease//Am. J. Cardiol. – 1998. – Vol. 82, (Suppl. 12A). – P. 49-56.
15. Watts G.F., Playford D.A. Dyslipoproteinaemia and hyperoxidative stress in the pathogenesis of endothelial dysfunction in non-insulin dependent diabetes mellitus: an hypothesis//Atherosclerosis. – 1998. – Vol. 141, № 1. – P. 17-30.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: