ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ТЕХНИЧЕСКОМУ РЕГУЛИРОВАНИЮ И МЕТРОЛОГИИ НАЦИОНАЛЬНЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСТР 52379-2005 НАДЛЕЖАЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА 4 страница

6 Протокол клинического исследования и поправки к протоколу
По общему правилу, содержание протокола исследования должно иметь указанную ниже структуру. Однако информация, имеющая отношение только к одному исследовательскому центру, может быть представлена на отдельных страницах протокола или содержаться в отдельном соглашении, а часть приведенной ниже информации может также содержаться в других документах, ссылки на которые имеются в протоколе, например в брошюре исследователя.

6.1 Общая информация
6.1.1 Название протокола, идентификационный номер протокола и дата. Любая поправка также должна иметь номер поправки и дату.
6.1.2 Наименование/имя и адрес спонсора и монитора (если они различаются).
6.1.3 Имя и должность лиц, уполномоченных от имени спонсора подписывать протокол и поправки к протоколу.
6.1.4 Имя, должность, адрес и номер телефона назначенного спонсором медицинского эксперта по данному исследованию.
6.1.5 Имя и должность исследователей, отвечающих за проведение исследования, а также адреса и номера телефонов клинических центров.
6.1.6 Имя, должность, адрес и номер телефона квалифицированного врача, отвечающего за принятие всех решений медицинского характера (если данное лицо не является исследователем).
6.1.7 Наименования и адреса клинических лабораторий и других медицинских и/или технических служб и/или организаций, вовлечённых в исследование.

6.2 Обоснование исследования
6.2.1 Название и описание исследуемых продуктов.
6.2.2 Сводное изложение потенциально имеющих клиническую значимость результатов доклинических исследований, а также результатов клинических исследований, значимых для данного исследования.
6.2.3 Краткое описание известных и потенциальных рисков и пользы для субъектов исследования, если таковые имеются.
6.2.4 Описание и обоснование способа введения, дозировки, режима дозирования и курса лечения.
6.2.5 Указание на то, что исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, GCP и нормативными требованиями.
6.2.6 Описание исследуемой популяции.
6.2.7 Ссылки на литературные источники и данные, существенные для исследования и представляющие собой обоснование данного исследования.

6.3 Цели и задачи исследования
Детальное описание целей и задач исследования.
6.4 Дизайн исследования
Научная обоснованность исследования и достоверность полученных в исследовании данных существенно зависят от дизайна исследования. Описание дизайна исследования должно включать в себя:
6.4.1 Указание основных и дополнительных (при наличии) исследуемых параметров, которые будут оцениваться в ходе исследования.
6.4.2 Описание типа/дизайна проводимого исследования (например, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное) и графическую схему дизайна исследования, процедур и этапов исследования.
6.4.3 Описание мер, направленных на минимизацию/исключение субъективности, в том числе:
а) рандомизации;
б) слепого метода/маскировки.
6.4.4 Описание используемого в исследовании лечения, дозировки и схемы применения исследуемых продуктов. Также включает в себя описание лекарственной формы, упаковки и маркировки исследуемых продуктов.
6.4.5 Ожидаемая продолжительность участия субъектов в исследовании, описание последовательности и продолжительности всех периодов исследования, включая период последующего наблюдения, если таковой предусмотрен.
6.4.6 Описание "правил остановки" или "критериев исключения" для отдельных субъектов, частей исследования или исследования в целом.
6.4.7 Процедуры учёта исследуемых продуктов, включая, при наличии, плацебо и препараты сравнения.
6.4.8 Хранение рандомизационных кодов и процедуры их раскрытия.
6.4.9 Перечень всех данных, регистрируемых непосредственно в ИРК (т.е. без предварительной записи в письменном или электронном виде) и рассматриваемых в качестве первичных данных.

6.5 Отбор и исключение субъектов
6.5.1 Критерии включения субъектов.
6.5.2 Критерии невключения субъектов.
6.5.3 Критерии исключения субъектов (т.е. основания прекращения применения исследуемого продукта/исследуемого лечения), а также процедуры, определяющие:
а) Когда и как субъектов исключать из исследования/лечения исследуемым продуктом.
б) Какие данные и в какие сроки должны быть собраны по исключённым пациентам.
в) Заменены ли и каким образом выбывшие субъекты.
г) Последующее наблюдение за субъектами, исключёнными из лечения исследуемым продуктом/исследуемым лечением.

6.6 Лечение субъектов
6.6.1 Осуществляемое лечение, включая названия всех продуктов, их дозировки, частоту приёма, пути/способы введения, а также продолжительность лечения, включая периоды последующего наблюдения для каждой группы лечения исследуемыми продуктами.
6.6.2 Лекарства/способы лечения, применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или не разрешено до и/или во время исследования.
6.6.3 Методы контроля за соблюдением процедур субъектами.

6.7 Оценка эффективности
6.7.1 Перечень параметров эффективности.
6.7.2 Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров эффективности.

6.8 Оценка безопасности
6.8.1 Перечень параметров безопасности.
6.8.2 Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров безопасности.
6.8.3 Требования к отчётам, процедуры по регистрации и сообщениям о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях.
6.8.4 Метод и продолжительность наблюдения за субъектами после возникновения нежелательных явлений.

6.9 Статистика
6.9.1 Описание статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки каждого планируемого промежуточного анализа.
6.9.2 Планируемое количество субъектов. В случае многоцентровых исследований должно быть определено планируемое количество субъектов в каждом центре. Обоснование размера выборки, включая рассуждения или вычисления для обоснования статистической мощности исследования и клинической правомерности исследования.
6.9.3 Применяемый уровень значимости.
6.9.4 Критерии прекращения исследования.
6.9.5 Процедуры учёта отсутствующих, не подлежащих анализу и сомнительных данных.
6.9.6 Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана (все отклонения от первоначального статистического плана должны быть описаны и обоснованы в протоколе и/или финальном отчёте об исследовании).
6.9.7 Отбор субъектов для анализа (например, все рандомизированные субъекты, все субъекты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата, все субъекты, соответствующие критериям отбора, субъекты, данные которых пригодны для оценки).

6.10 Прямой доступ к первичным данным/документации
Спонсор должен предусмотреть в протоколе или ином письменном соглашении обязанность исследователей/организаций не препятствовать прямому доступу к первичным данным/документации для проведения связанных с исследованием мониторинга, аудита, этической экспертизы, а также инспекции со стороны уполномоченных органов.

6.11 Контроль качества и обеспечение качества

6.12 Этика
Описание этических аспектов исследования.

6.13 Работа с данными и ведение записей

6.14 Финансирование и страхование
Финансирование и страхование, если они не описаны в отдельном договоре.

6.15 Публикации
Политика в отношении публикаций, если она не описана в отдельном договоре.

6.16 Приложения
(Примечание - Поскольку протокол исследования и отчёт о клиническом исследовании/испытании тесно связаны, для дополнительной информации см. руководство ICH "Структура и содержание отчёта о клиническом исследовании".)

7 Брошюра исследователя

7.1 Введение
Брошюра исследователя (БИ) представляет собой сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому продукту, которые имеют значение для его изучения с участием человека в качестве субъекта исследования. Назначением БИ является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота/периодичность доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности. БИ также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению субъектов исследования в течение курса клинического исследования. Информация должна быть представлена в краткой, простой, объективной, взвешенной и лишенной рекламного оттенка форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю понять её и сформировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования исходя из соотношения риска и пользы. По этой причине в редактировании БИ обычно должен принимать участие медицинский эксперт, но содержание БИ должно быть одобрено специалистами тех областей, где были получены описываемые данные.
Настоящий стандарт определяет минимальный объём информации, которая должна быть включена в БИ, и даёт рекомендации по структуре изложения данной информации. Предполагается, что характер и объём доступной информации будут изменяться в зависимости от стадии разработки исследуемого продукта. Если исследуемый продукт находится на рынке и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, БИ может быть менее подробной. Где это допускается уполномоченными органами, вместо БИ могут быть использованы материалы, содержащие основную информацию о продукте, листок-вкладыш или информация на этикетке при условии, что альтернативный вариант содержит актуальную, всестороннюю и подробную информацию обо всех характеристиках исследуемого продукта, которые могут быть важны для исследователя. Если зарегистрированный продукт исследуется на предмет нового применения (т.е. по новому показанию), БИ должна быть составлена с учётом нового применения. БИ следует пересматривать не реже одного раза в год и, при необходимости, дополнять в соответствии с письменными процедурами спонсора. В зависимости от стадии разработки продукта и по мере поступления новой значимой информации БИ можно дополнять и более часто. Однако в соответствии с надлежащей клинической практикой (GCP) новая информация может быть настолько важна, что её необходимо сообщить исследователям и, возможно, ЭСО/НЭК и/или уполномоченным органам до её включения в новую редакцию БИ.
Как правило, спонсор отвечает за предоставление исследователям актуальной редакции БИ, а исследователи отвечают за предоставление актуальной редакции БИ соответствующему ЭСО/НЭК.

Если спонсором исследования является исследователь, он должен удостовериться, доступна ли брошюра коммерческого производителя. Если исследуемый продукт предоставляется самим спонсором-исследователем, он должен довести необходимую информацию до сведения занятого в исследовании персонала. Если отсутствует практическая необходимость составления БИ стандартного формата, в качестве альтернативы спонсор-исследователь должен представить минимальный объём актуальной информации, описанной в настоящем стандарте, в расширенном разделе обоснования исследования.

7.2 Общие положения
БИ должна включать в себя:
7.2.1 Титульный лист
Должны быть указаны наименование спонсора, идентификаторы каждого исследуемого продукта (т.е. номер исследования, химическое или одобренное дженерическое название, а также торговые названия, где разрешено законодательством и по желанию спонсора) и дата редакции БИ. Рекомендуется указывать номер версии БИ, а также номер и дату предыдущей редакции БИ. Пример приведен в приложении 1.
7.2.2 Указание на конфиденциальность
По желанию спонсор может включить в БИ уведомление исследователей/получателей о том, что они должны рассматривать БИ как конфиденциальный документ, предназначенный исключительно для ознакомления и использования исследовательским коллективом и ЭСО/НЭК.

7.3 Содержание брошюры исследователя
БИ должна иметь следующие разделы, каждый из которых, где подходит, следует сопровождать списком ссылок на литературные источники:
7.3.1 Оглавление
Пример оглавления приведен в приложении 2.
7.3.2 Резюме
Должно быть представлено краткое резюме (желательно, не превышающее двух страниц) доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических и клинических свойствах, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого продукта.
7.3.3 Введение
В кратком вводном разделе должны быть указаны химическое название (а также дженерическое и торговое названия, если одобрены) исследуемого продукта, все активные ингредиенты, фармакологическая группа, к которой относится исследуемый продукт, и место, на которое он в ней претендует (например, преимущества), обоснование для изучения исследуемого продукта, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания. Кроме того, в вводном разделе должен быть сформулирован общий подход к оценке исследуемого продукта.
7.3.4 Физические, химические и фармацевтические свойства и лекарственная форма
Должны быть представлены описание компонентов исследуемого продукта (включая химические и/или структурные формулы), а также краткая справка о его существенных физических, химических и фармацевтических свойствах.
Для обеспечения адекватных мер безопасности в ходе исследования должен быть указан и, если требуется, обоснован состав лекарственной формы, включая дополнительные вещества. Также должны быть предоставлены инструкции по хранению и использованию лекарственных форм.
Следует упомянуть любое структурное сходство с другими известными веществами.
7.3.5 Доклинические исследования
Введение
Должны быть представлены в краткой форме результаты всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого продукта. Должны быть описаны использованные методы, представлены полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными эффектами у человека. В зависимости от наличия/доступности информации указывают следующее:
Использованные в исследованиях виды животных.
Количество и пол животных в каждой группе.
Единицы измерения дозы (например, миллиграмм/килограмм (мг/кг)).
Кратность введения.
Путь введения.
Длительность курса введения.
Информация, относящаяся к системному распределению.
Продолжительность последующего наблюдения после окончания введения препарата. Результаты, включая раскрытие следующих аспектов:
- характера и частоты фармакологических или токсических эффектов;
- выраженности или степени тяжести фармакологических или токсических эффектов;
- дозозависимости эффектов;
- времени до наступления эффектов;
- обратимости эффектов;
- продолжительности эффектов.
Для большей наглядности данные следует, по возможности, представлять в виде таблиц/списков. Последующие разделы должны содержать обсуждение наиболее важных результатов исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные аспекты, требующие исследования у человека. Там, где необходимо, должно быть проведено сравнение эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (т.е. необходимо предоставить обсуждение терапевтического индекса). Следует указать, как эти данные соотносятся с дозировками, предлагаемыми для применения у человека. Во всех случаях, где возможно, при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации препарата в крови/ткани, а не дозировки, выраженные в мг/кг.
а) Доклиническая фармакология
Данный раздел должен включать в себя краткое описание фармакологических свойств исследуемого продукта и, если это возможно, его основных метаболитов по результатам исследований на животных. Краткое описание должно включать в себя исследования по оценке возможной терапевтической активности (например, эффективность при экспериментальной патологии, лиганд-рецепторное взаимодействие и специфичность действия), а также исследования по оценке безопасности (например, специальные исследования для изучения иных, не имеющих терапевтической направленности, фармакологических эффектов).
б) Фармакокинетика и метаболизм продукта у животных
Данный раздел должен включать в себя краткое описание фармакокинетики, метаболизма и распределения исследуемого продукта в тканях животных всех видов, на которых проводились исследования. Должны быть освещены всасывание, местная и системная биодоступность исследуемого продукта и его метаболитов, а также их связь с данными фармакологических и токсикологических исследований на животных.
в) Токсикология
Данный раздел должен включать в себя краткое описание токсических эффектов исследуемого продукта, выявленных в исследованиях на животных разных видов. Следует, по возможности, придерживаться нижеприведенной структуры оглавления данного раздела:
- Токсичность при однократном введении.
- Токсичность при многократном введении.
- Канцерогенность.
- Специальные исследования (например, местно-раздражающее и аллергизирующее действие).
- Репродуктивная токсичность.
- Генотоксичность (мутагенность).

7.3.6 Действие у человека
Введение
В этом разделе подробно обсуждают известные эффекты исследуемого продукта у человека, включая информацию, относящуюся к фармакокинетике, метаболизму, фармакодинамике, дозозависимости эффектов, безопасности, эффективности, а также другим видам фармакологической активности. По возможности, должно быть дано краткое описание каждого завершённого клинического исследования. Также должна быть представлена информация о результатах любого использования исследуемого продукта вне рамок клинических исследований, например сведения, полученные во время пострегистрационного применения продукта.
а) Фармакокинетика и метаболизм у человека
Данный раздел должен содержать краткую информацию, относящуюся к фармакокинетике исследуемого продукта, и включать в себя следующее (в зависимости от наличия данных):
- Фармакокинетику (в том числе метаболизм, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и выведение).
- Биодоступность исследуемого продукта (абсолютную, где это возможно, и/или относительную) с использованием определенной лекарственной формы в качестве сравнения.
- Субпопуляции населения (например, различия по полу, возрасту или нарушениям функций органов).
- Взаимодействия (например, лекарственные взаимодействия и влияние приёма пищи).
- Другие данные по фармакокинетике (например, результаты проведенных в рамках клинических испытаний фармакокинетических исследований на различных группах).
б) Безопасность и эффективность
Кратко должна быть представлена информация, относящаяся к безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого продукта (и его метаболитов, если есть данные), полученная в ходе проведенных клинических исследований (с участием здоровых добровольцев и/или пациентов). Должна быть представлена интерпретация этих данных. Если часть клинических исследований уже завершена, для более ясного восприятия данных рекомендуется представить по законченным исследованиям сводные отчёты по эффективности и безопасности исследуемого продукта по отдельным показаниям у различных популяций. Также рекомендуется использовать сводные таблицы нежелательных реакций по всем клиническим исследованиям (включая исследования для любых изучавшихся показаний). Должны быть освещены значимые различия в характере/частоте нежелательных реакций как для различных показаний, так и для различных популяций.
В БИ должны быть описаны возможные риски и нежелательные реакции, которые можно ожидать, основываясь на накопленном опыте применения как исследуемого продукта, так и сходных с ним продуктов. Должны быть также описаны меры предосторожности или специальные методы наблюдения, которые необходимо применять при использовании продукта с исследовательскими целями.
в) Пострегистрационный опыт применения
В БИ должны быть указаны страны, в которых исследуемый продукт уже имеется в продаже или был зарегистрирован. Любая значимая информация, полученная в ходе пострегистрационного применения продукта, должна быть представлена в обобщённом виде (например, лекарственные формы, дозировки, пути введения и нежелательные реакции). Также в БИ должны быть указаны страны, в которых заявителю было отказано в одобрении/регистрации продукта для коммерческого использования или же разрешение на продажу/свидетельство о регистрации было аннулировано.
7.3.7 Обсуждение данных и инструкции для исследователя
В этом разделе должно быть представлено обсуждение доклинических и клинических данных и обобщена информация, полученная из разных источников по различным свойствам исследуемого продукта. Таким образом, исследователю предоставляются наиболее информативная интерпретация имеющихся данных, а также выводы о значимости этой информации для последующих клинических исследований.
Должны быть освещены опубликованные работы по сходным продуктам, если таковые имеются. Это позволит исследователю быть готовым к нежелательным реакциям или другим проблемам, которые могут возникнуть в ходе клинических исследований.
Основная цель данного раздела заключается в том, чтобы помочь исследователю получить чёткое представление о возможных рисках и нежелательных реакциях, а также о специальных тестах, методах наблюдения и мерах предосторожности, которые могут понадобиться в ходе клинического исследования. Это представление должно быть основано на доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических свойствах исследуемого продукта. Клиническому исследователю также должны быть предоставлены инструкции по диагностике и лечению возможных передозировок и нежелательных реакций, которые основаны на предыдущем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого продукта.

7.4 Приложение 1
ТИТУЛЬНЫЙ ЛИСТ (пример)
НАЗВАНИЕ СПОНСОРА
Продукт:
Номер исследования:
Название(я): химическое, дженерическое (если подходит), торговое название (если разрешено законодательством и по желанию спонсора)
БРОШЮРА ИССЛЕДОВАТЕЛЯ
Номер редакции:
Дата версии:
Заменяет предыдущую редакцию номер:
Дата:

7.5 Приложение 2
ОГЛАВЛЕНИЕ БРОШЮРЫ ИССЛЕДОВАТЕЛЯ
(пример)
Указание на конфиденциальность (необязательно)
Подписи (необязательно)
1 Оглавление
2 Резюме
3 Введение
4 Физические, химические, фармацевтические свойства и лекарственная форма
5 Доклинические исследования
5.1 Доклиническая фармакология
5.2 Фармакокинетика и метаболизм продукта у животных
5.3 Токсикология
6 Эффекты у человека
6.1 Фармакокинетика и метаболизм у человека
6.2 Безопасность и эффективность
6.3 Пострегистрационный опыт применения
7 Обсуждение данных и инструкции для исследователя
Ссылки на:
1 Публикации
2 Отчёты
Данные ссылки должны быть приведены в конце каждой главы. Приложения (при наличии)

8 Основные документы для проведения клинического исследования

8.1 Введение
Основными документами являются те документы, которые вместе или по отдельности позволяют оценить проведение исследования и качество полученных данных. Эти документы служат доказательством соблюдения исследователем, спонсором и монитором стандартов надлежащей клинической практики (GCP) и нормативных требований.
Основные документы также служат большому числу иных важных целей. Своевременное помещение основных документов в файлы исследователя/организации и спонсора может существенно способствовать успешному выполнению в рамках клинического исследования своих функций исследователем, спонсором и монитором. Кроме того, эти документы обычно являются объектом независимого аудита со стороны спонсора и инспекции со стороны уполномоченных органов как части процесса подтверждения законности проведения исследования и достоверности собранных данных.
Ниже приведен минимальный перечень основных документов. Документы сгруппированы в три раздела в зависимости от стадии клинического исследования, на которой они обычно создаются:
1) перед началом клинической фазы исследования;
2) во время клинической фазы исследования;
3) после завершения или преждевременного прекращения исследования.
Дано объяснение целей каждого документа, указано, где документ должен храниться: в файлах исследователя/организации либо спонсора, либо в обоих местах. Допускается объединение некоторых документов при условии, что отдельные элементы легко идентифицируются.
Файлы исследования должны быть созданы в начале исследования как в месте нахождения исследователя/организации, так и в офисе спонсора. Исследование можно считать завершённым только после того, как монитор проверит файлы и исследователя/организации, и спонсора и подтвердит наличие всех необходимых документов в соответствующих файлах.
Перечисленные в настоящем стандарте документы как по отдельности, так и в совокупности могут быть подвергнуты аудиту спонсора и инспекции уполномоченных органов и должны быть предъявлены при проведении таковых.

8.2 Перед началом клинической фазы исследования
На стадии планирования исследования до его формального начала должны быть созданы и помещены в файл следующие документы:

8.3 Во время клинической фазы исследования
В подтверждение того, что вся необходимая новая информация документально оформляется по мере её поступления, в дополнение к вышеперечисленным документам, имеющимся в файле, по ходу исследования необходимо добавлять следующие документы:

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: