Экспансия тринуклеотидных повторов

В 1991 г. А. Феркерк с сотрудниками идентифицировали ген умственной отсталости FMR-1 (fragile X mental retardation), расположенный в хрупком (fragile) сайте в Х-хромосоме человека. Ген экспрессируется в клетках мозга. У мутантов-гемизигот развивается умеренная степень умственной отсталости (I.Q. ~50). На долю мутантов по этому гену приходится примерно четверть всех психических заболеваний у мужчин. С гена считывается мРНК размером 4,8 тпн, кодирующая белок, состоящий из 657 аминокислотных остатков.

Выше кодирующего района расположен сегмент, в котором триплет CGG повторен примерно 30 раз. У некоторых людей число копий триплета увеличено до 50-100. У них возникает цитологически выявляемый хрупкий сайт в Х-хромосоме. Мужчины — носители этого Х-аллеля обнаруживают нормальное умственное развитие, но они становятся носителями предмутации.

В F₁ дочери, получившие этот аллель, также имеют нормальный I.Q. Однако в этой хромосоме начинается экспансия CGG-повтоpa, когда она передается следующему поколению. Когда число повторов достигает нескольких тысяч, белок, кодируемый геном FMR-1, естественно, не функционирует, и нормальный уровень умственного развития не достигается.

Не менее чем в 50 генах человека содержится по пять или более повторенных триплетов. И по крайней мере 12 болезней у человека обусловлены экспансией, т. е. увеличением числа копий тринуклеотидных повторов.

Некоторые закономерности этого типа мутирования:

1. Нестабильность числа копий тринуклеотидных повторов начинается после достижения определенного порога(35-50 копий), после чего число тринуклеотидов начинает быстро увеличиваться в последующих поколениях.

2. Все известные до сих пор мутации этого сорта подразделяются на две группы. В первую входят мутации, обусловленные массивной экспансией в некодирующих районах. Вторая группа включает мутации с умеренной экспансией CAG -повторов в экзоне FMR – гена, кодирующих полиглутамин, что приводит к образованию токсического белка с последующей гибелью нейронов.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: