H. Павловская N. Pavlovskay

АНТИБИОТИКИ, ПРЕОДОЛЕВАЮЩИЕ УСТОЙЧИВОСТЬ К СЕБЕ

Г од назад лекарственноустойчивые бактерии брали верх, причем в поле зрения медиков почти не было каких-либо новых антибиотиков. В настоящее время фармацевтические фирмы сообщают о новых препаратах. Какая тенденция пересилит? В войне против болезней, вызываемых бактериями, микробы еще недавно "были в наступлении".
Оказавшись на грани поражения в те времена, когда медицина располагала арсеналом примерно из 160 антибиотиков, бактерии уже много лет назад начали свое "контрнаступление". Микроорганизмы, вызывающие туберкулез, пневмонию и многие другие заболевания, выработали мощные механизмы устойчивости к лекарствам. Ученые не замечали высокого уровня этого "бунта" до сравнительно недавнего времени. Спокойствие отмечалось и со стороны фирм. И только недавно исследователи сообщили о ведущейся разработке дюжины новых антибиотиков, которые показывают хорошие результаты в отношении устойчивых к лекарствам бактерий.
Например, на сессии Конференции по антимикробным агентам и хемотерапии (1СААС), состоявшейся в сентябре 1995 г. в СанФранциско, ученые фирмы "Upjohn" впервые сообщили о 25 темах исследований по новому классу антибиотиков.
Другие фирмы и ведущие специалисты в данной области модифицируют существующие антибиотики путем либо внесения небольших изменений в их химическое строение с таким расчетом, чтобы "оборонительные средства" бактерий не могли распознавать их, либо нахождения способов ослабления этих средств.
Большинство этих новых антибиотиков находится еще в стадии разработки и пройдет немало времени, прежде чем продукция фармакологической промышленности поступит в клиники.
Сегодня все согласны с тем, что ситуация достигла критического уровня. Например, штаммы туберкулеза, устойчивые ко многим лекарствам, распространились по всему миру, "убивая" тысячи людей. Огромное число пациентов умирают от бактериальных инфекций, вызываемых такими микробами, как Staphylococcus epidermidis и Enterococcus faecium, лечение которых проводилось антибиотиками. Теперь антибиотики стали жертвой собственной эффективности. Широко используемые лекарства стали силой, способствующей эволюции бактерий, причем увеличивается выживаемость штаммов, которые могли им сопротивляться. Вызывает опасение, что устойчивость ко многим лекарствам будет распространяться от патогенов, приобретаемых в больницах, к вирулентным микроорганизмам, вызывающим болезни у здоровых людей. Особую тревогу вызывает Staphylococcus aureus, который приводит к ряду болезненных состояний (от абсцессов до инфекционных воспалений хирургических швов). Так, S. aureus (MRSA) устойчив ко всем существующим антибиотикам, за исключением ванкомицина. В 1989 г. штамм Enterococcus faecium приобрел устойчивость и к ванкомицину. С тех пор устойчивые к ванкомицину энтерококки (VRE) распространились по всему миру. Придание устойчивости другим микроорганизмам - вопрос времени, и если такое произойдет, это будет крупнейшей проблемой здравоохранения.
В связи с нарастанием угрозы со стороны устойчивых к лекарствам микробов, рынок новых антибактериальных средств вновь становится емким и большинство крупных фармацевтических фирм возвращаются в него. К числу наиболее интересных новых соединений относятся оксазолидиноны фирмы "Upjohn". Они прекращают рост лекарственноустойчивых микроорганизмов и имеют новое химическое стороение, отличное от ныне применяемых антибиотиков.
Два соединения этого класса U100766 и U-100592 в ходе опытов in vitro и на животных показали высокую эффективность против MRSA и VRE, однако остается загадкой механизм их действия.
Исследователи фирмы "DuPont" предполагают, что эти лекарства ингибируют комплексное взаимодействие информационной РНК, транспортной РНК и участка рибосомы, известным как рибосомная субъединица 30S.
В то время как химики фирмы "Upjohn" пытаются разобраться в механизме действия новых соединений, другие исследователи работают над старыми соединениями.
Так, фирма "Eli Lilly" разработала новую версию ванкомицина, которая убивает VRE и является в 100 раз более сильной. Новое вещество гликопептид (LY 333328) убивает различные грамположительные бактерии, в том числе и устойчивый к ванкомицину энтерококк и MRSA.
Фирма "Rhone-Poulenc" представила класс препаратов, известных как стрептограмины. Полученная модификация этого вещества (RP59500) показала высокую активность против грамположительных бактерий, включая VRE, MRSA и пневмококки, устойчивые к пенициллину.
Другой путь борьбы с устойчивыми микробами заключается в использовании вспомагательных средств, которые способствовали бы проникновению лекарств за "оборонительные линии" бактерий. Эту тактику применяют Levy и его коллеги, стараясь придать новую силу давно известным тетрациклинам. Необходимо понять, как бактерии избегают действия соединений. Первая линия обороны устойчивых микроорганизмов представляет собой попытку удерживать тетрациклины в стороне от их целей - бактериальных рибосом. Это достигается с помощью пуска в ход "эжекторных" насосов, которые состоят из белков клеточной мембраны с "карманом", связывающим тетрациклины, а затем выталкивающие их из клетки.
Mark Nelson (Университет Тафта) синтезировал аналоги тетрациклина, более плотно связываемые с карманом насоса, что позволяет тетрациклину аккумулироваться в клетке в летальных концентрациях. Группа Levy показала, что эти новые соединения, использованные для лечения, в сочетании с тетрациклином способны убивать некоторые виды устойчивых стафилококков и энтерококков. Этот новый способ проникновения в клетку и блокирования насосов позволит возродить к применению другие антибиотики, такие как кинолоны или макролиды.
У фирм "Wyeth-Ayerst" и "Abbot Laboratories" в разработке находятся еще по меньшей мере 6 химических соединений, однако понадобится от 5 до 15 лет, чтобы эти лекарства прошли все клинические тесты. Причем нет никакой гарантии, что любое из них пройдет этот путь успешно, так как борьба с устойчивыми микроогранизмами является очень сложной задачей.

Литература:

Lawler A. Antibiotics That Resist Resistance. Science 1995:270:724-7.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: