ХИНОЛОНЫ И ФТОРХИНОЛОНЫ

Синтетические АМП, обладающие бактерицидными свойствами вследствие нарушения репликации ДНК.

Хинолоны разделяются на четыре поколения (табл. 26.7). Первое поколение (нефторированные хинолоны) имеет узкий спектр активности, включающий ограниченное число грам(-) бактерий, характеризуются низкими концентрациями в крови и тканях. Последующие поколения представлены фторированными хинолоны (фторхинолоны). Препараты II поколения действуют на значительно большее количество грам(-)микроорганизмов, стафилококки. Препараты III поколения, высоко активны против грам(-) бактерий, лучше действуют на пневмококки и внутриклеточные возбудители, а IV – в дополнении к этому, на анаэробы.

Таблица 26.7. Классификация хинолонов

Хинолоны I поколения ранее применялись при инфекциях мочевыводящих путей. В настоящее время вместо них используются фторхинолоны.

ФТОРХИНОЛОНЫ

Спектр активности: грам(+) кокки (кроме MRSA), грам(-) энтеробактерии (кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, протей), синегнойная палочка (ципрофлоксацин, левофлоксацин), внутриклеточные микроорганизмы (кампилобактеры, легионеллы, хламидии, микоплазмы – левофлоксацин, моксифлоксацин); анаэробы (моксифлоксацин), микобактерии туберкулеза (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Фармакокинетика: высокая биодоступность при приеме внутрь; хорошо проникают в различные органы и ткани, создавая высокие внутриклеточные концентрации; длительный T_1/2, что дает возможность назначать их 1-2 раза в сутки.

Нежелательные реакции. Диспептические реакции. Редко: удлинение интервала QT, фотосенсибилизация (ломефлоксацин, спарфлоксацин), тендиниты, артропатии. Противопоказаны беременным и кормящим женщинам, в связи с торможением у плода развития хрящевой ткани. Фторхинолоны запрещены для применения у детей.

Лекарственные взаимодействия. Нарушение всасывания фторхинолонов в ЖКТ при одновременном применении вызывают: антациды, содержащие Са, Mg, Al (на 80-90%); цитопротекторы (сукральфат); препараты, содержащие железо и цинк. Ципрофлоксацин, норфлоксацин и пефлоксацин тормозят метаболизм теофиллина, кофеина и непрямых антикоагулянтов. Риск разрыва сухожилий при сочетании с глюкокортикоидами.

Показания к применению. Обострение хронического бронхита, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, интраабдоминальные, тазовые инфекции и кишечные инфекции (шигеллез, сальмонеллез, холера), сепсис, гонорея, сибирская язва. В стоматологии применение фторхинолонов ограничено. Чаще используется ципрофлоксацин (реже офлоксацин). В качестве альтернативного препарата может применяться при челюстном остеомиелите синегнойной этиологии, абсцессах, флегмонах, лимфаденитах и др.

ЦИПРОФЛОКСАЦИН является "золотым стандартом" фторхинолонов. Биодоступность 80%. Частично метаболизируется в печени. T_1/2 4-6 ч.

ОФЛОКСАЦИН по сравнению с ципрофлоксацином более активен против хламидий, но слабее действует на синегнойную палочку. Имеет высокую биодоступность 95-100%. T_1/2 5-7 ч.

ПЕФЛОКСАЦИН по активности несколько уступает ципрофлоксацину и офлоксацину. Биодоступность около 100%. Лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ. T_1/2 9-13 ч.

НОРФЛОКСАЦИН применяется только внутрь, в основном, при инфекциях мочевыводящих путей.

Для хинолонов III поколения характерна более высокая, чем у хинолонов II поколения, активность против пневмококков (включая пенициллинорезистентные) и внутриклеточных патогенов (хламидий, микоплазм) – наиболее частых возбудителей инфекций дыхательных путей. Поэтому их иногда называют «респираторными хинолонами».

ЛЕВОФЛОКСАЦИН – основной представитель хинолонов III поколения, являющийся левовращающим изомером офлоксацина. Имеет высокую биодоступность около 100%. T_1/2 6-8 ч. Применяется при остром синусите, обострении хронического бронхита, внебольничной и нозокомиальной пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.

Отличительной особенностью хинолона IV поколения МОКСИФЛОКСАЦИНА является высокая активность против неспорообразующих анаэробов, включая B. fragilis. По действию на респираторные патогены он превосходит хинолоны предыдущих поколений. Биодоступность при приеме внутрь – 90%, T_1/2 12-13 ч. Показания к применению такие же, как у левофлоксацина.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Аминогликозиды обладают бактерицидным действием, которое обусловлено нарушением синтеза белка рибосомами. Антимикробный эффект зависит от максимальной концентрации в крови. Аминогликозиды токсичны, но аллергические реакции наблюдаются редко. Выраженный синергизм действия проявляется в отношении ряда грам(+) и грам(-) аэробов при совместном применении с пенициллинами и цефалоспоринами.

Главное клиническое значение заключается в активности против аэробных грам(-) бактерий, вызывающих нозокомиальные инфекции (амикацин), микобактерий туберкулеза (стрептомицин, канамицин). Применяются для профилактики и терапии инфекционного эндокардита, для профилактики в колоректальной хирургии. Выделяют три поколения аминогликозидов (табл. 26.8).

Таблица 26.8. Классификация аминогликозидов

Спектр активности. Клиническое значение имеет высокая чувствительность к аминогликозидам II-III поколений Enterobacteriaceaе (E. coli, протеи, клебсиеллы, энтеробактеры и др.), P. aeruginosa и некоторых других неферментирующих бактерий. Стрептомицин, канамицин и амикацин активны в отношении микобактерий туберкулеза. Из грам(+) кокков наиболее чувствительны стафилококки, включая PRSA. Стрептококки и энтерококки умеренно чувствительны. В отношении пневмококков, анаэробов и атипичных микроорганизмов аминогликозиды не активны.

Фармакокинетика. Практически не всасываются в ЖКТ, поэтому вводятся парентерально. По сравнению с b-лактамами аминогликозиды хуже проходят через различные тканевые барьеры (в том числе ГЭБ). Наибольшие концентрации отмечены в почках и моче. Аминогликозиды не метаболизируются, выводятся почками в неизмененном виде. T_1/2 при нормальной функции почек составляет 2-3,5 ч, при почечной недостаточности может возрастать в несколько раз.

Нежелательные реакции. Наиболее характерными являются ототоксичность (вестибуло- и/или кохлеатоксичностью), нефротоксичность и развитие нервно-мышечной блокады. Частота нефротоксических реакций у больных, получавших аминогликозиды более 7 дней, достигает 26%, возможно развитие почечной недостаточности. Наиболее тяжелым проявлением нервно-мышечной блокады является паралич дыхательной мускулатуры. Нейротоксичность проявляется в виде сонливости, парестезии, тремора, судорог. Стрептомицин может вызывать чувства жжения, онемения или парестезии в области лица и полости рта.

Профилактика нежелательных реакций заключается в назначении аминогликозидов строго по показаниям; в дозах, не превышающих максимальные суточные, с соблюдением максимальных сроков продолжительности курса - 7-10 дней; назначением одновременно только одного аминогликозида; при повторном курсе не ранее, чем через 4-6 недель. Нельзя назначать аминогликозиды пациентам с миастенией, ботулизмом. Следует контролировать функцию почек (определение креатинина сыворотки крови с расчетом клубочковой фильтрации) до назначения аминогликозида и затем каждые 2-3 дня, слух и функцию вестибулярного аппарата.

Принципы дозирования аминогликозидов. Расчет дозы проводится с учетом массы тела и возраста пациента, функции почек и локализации инфекции. Современный режим дозирования предполагает однократное введение всей суточной дозы (лучше в/в капельно), которое по сравнению с 2-3-х кратным введением не снижает эффективность и безопасность терапии.

Так как аминогликозиды не распределяются в жировой ткани, их дозы, рассчитанные на идеальную массу, при ожирении следует уменьшать на 25%, при дефиците массы увеличить на 25%.

При снижении клубочковой фильтрации необходимо уменьшить суточную дозу путем, либо (1) снижения разовой дозы препарата, либо (2) увеличения интервалов между введениями.

Показания к применению. Инфекции, вызванные грам(-) флорой (аминогликозиды II-III поколений); энтерококковые инфекции (гентамицин или стрептомицин в сочетании с пенициллином или ампициллином); туберкулез (стрептомицин, амикацин, канамицин – обязательно в сочетании с другими противотуберкулезными ЛС); особо опасные инфекции.

Неомицин и гентамицин входят в состав мазей, глазных и ушных капель. При таком применении также возможно токсическое резорбтивное действие.

В стоматологической практике аминогликозиды используются только при тяжелой грам(-) госпитальной инфекции (амикацин), для профилактики эндокардита при максимальном режиме (гентамицин) в сочетании с ампициллином или ванкомицином.

СТРЕПТОМИЦИН - первый введенный в клиническую практику аминогликозид. В настоящее время используется ограниченно только при туберкулезе, бактериальном эндокардите (в сочетании с пенициллином или ампициллином), зоонозных инфекциях.

НЕОМИЦИН - наиболее токсичный из аминогликозидов. Применяется только местно.

КАНАМИЦИН - устаревший препарат, обладающий высокой ото- и нефротоксичностью. Сохраняет свое значение при туберкулезе как препарат резерва.

ГЕНТАМИЦИН является основным аминогликозидом II поколения. Применяется при нозокомиальной пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, интраабдоминальных и тазовых инфекциях (в сочетании с антианаэробными препаратами), бактериальном эндокардите (в сочетании с пенициллином или ампициллином), сепсисе.

АМИКАЦИН активен против многих штаммов грам(-) бактерий, P. aeruginosa, устойчивых к аминогликозидам II поколения, туберкулезных микобактерий (противотуберкулезный препарат группы резерва). Применяется при полирезистентных грам(-) инфекциях.

Аминогликозиды дозируются на килограмм массы: стрептомицин, канамицин, амикацин – 15-20 мг/кг/сут в 1-2 введения; гентамицин, тобрамицин - 3-5 мг/кг/сут в 1-2 введения; нетилмицин - 4-6,5 мг/кг/сут.

ХЛОРАМФЕНИКОЛ

Клиническое применение в настоящее время ограничено в связи с риском серьезных нежелательных реакций, в первую очередь, со стороны крови. Обладает бактериостатическим действием, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами.

Изначально обладал широким спектром активности, однако сейчас многие микроорганизмы устойчивы. Сохраняет активность в отношении анаэробной флоры (в том числе B. fragilis). Используется для лечения менингита, абсцесса мозга, интраабдоминальной, малого таза. В стоматологии хлорамфеникол используется редко.

Хорошо всасывается в ЖКТ, пища не влияет на биодоступность. Хорошо проникает через ГЭБ, плаценту, в грудное молоко. Метаболизируется в печени. При почечной недостаточности коррекции дозы не требуется. T_1/2 у взрослых составляет 1,5-3,5 ч, у детей до 6,5 ч.

Нежелательные реакции. Гематологические реакции: а) обратимые (дозозависимые): ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; б) необратимые - апластическая анемия. У новорожденных наблюдается “серый синдром” (рвота, дыхательные расстройства, цианоз, коллапс, гипотермия, ацидоз). Возможно развитие глоссита и стоматита.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: