Фармакокинетическая модель.

Фармакокинетика - это наука о скорости и механизмах процессов, происходящих с введенным в организм биологически активным соединением, в частности с лекарственным веществом. Эффективность действия этих соединений зависит от специфичности их по от­ношению к целевым биомакромолекулам, концентрации и времени дей­ствия. Роль последних двух факторов очень велика: любое высокоспецифичное лекарственное вещество может оказаться малоэффектив­ным, если поступление его в определенный орган, ткань будет не­достаточным. Это может быть вызвано малой скоростью введения его в кровоток и (или) высокой скоростью выведения и т.д. Закономерности данных процессов составляют предмет фармакокинетики.

Несмотря на сложность организма как системы, возможно на­хождение некоторых усредненных параметров, количественно оцени­вающих направление и интенсивность этих процессов, истинный механизм многих из них полностью не изучен, но абсолютно достовер­но, что они протекает во времени. Поэтому возможно их феномено­логическое описание, основанное на характерных макроскопических переменных. Фармакокинетика широко использует метод математичес­кого моделирования. Конечной целью его является выбор дозы, пути и периодичности введения лекарств, которые бы обеспечили наиболь­ший терапевтический эффект при минимальном побочном действии. В фармакокинетике макроскопическими переменными являются масса (m), концентрация (c) вещества, скорость процесса . Под скоростью процесса понимают изменение концентрации вещества в единицу вре­мени. Она связана с концентрацией функциональной зависимостью . Конкретный вид функции F(c) является математи­ческой моделью процесса и устанавливается либо экспериментально, ли­бо постулируется на основе знаний о механизме процесса. Чаще всего предполагают, что

,

где n - характеризует порядок процесса (n=0,1,2,……), а k - является количественной мерой интенсивности процесса и называется константой скорости.

Применяемые дозы большинства лекарственных веществ весьма малы, поэтому происходящие с ними процессы идут по кинетике I по­рядка (n = 1). В этом случае уравнение примет вид

Из физиологии известно, что концентрация препарата в органе зависит от ряда процессов, скорости которых характеризуются соответствующими константами:

1. - всасывание препарата в кровеносное русло при внесосудистом введении.

2. - транспорт препарата из крови в орган.

3. - транспорт препарата из органа в кровь.

4. - удаление препарата из крови почками и разрушение его печенью.

Соответствующая этим процессам схема приведена на рис. 11.

Рис.11

В этой схеме мы упрощенно представляем организм в виде отдельных блоков (кровь, орган и т.д.) – фармакокинетических камер, в ко­торых распределение препарата предполагается равномерным. Каждый процесс, изображенный на схеме стрелкой, можно представить как мономолекулярную реакцию, скорость которой пропорциональна концентрации вещества. Изменение концентрации препарата в каждом блоке описывается обычными для кинетики дифференциальными уравнениями:

(38)

где - концентрация препарата в соответствующих блоках схемы.

Решив систему уравнений (38), найдем функциональную зависимость концентрации препарата в рассматриваемых блоках, т.е. . В зависимости от целей исследования система дифференциальных уравнений может быть довольно сложной. Если пос­ле введения разумных упрощений систему уравнений (38) не удается решить в общем виде, то ее решают в численном виде с помощью ЭВМ.

Рассмотрим в качестве примера, имеющего значение для меди­цинской практики, задачу о непрерывном внутрисосудистом введении лекарственного препарата с целью создания постоянной концентра­ции его в крови.

Препарат вводится в кровь с постоянной скоростью, а изменение его количества в крови описывается уравнением:

(39)

где - константа удаления препарата из крови. Уравнение (39) является дифференциальным I порядка с разделяющимися переменными – m,t. Решаем его интегрированием, вводя замену переменной:

Потенцируя последнее выражение, получаем:

(40)

Чтобы перейти от количества препарата в крови m к его концентрации C(t), разделим обе части уравнения (40) на объем V, в котором распределяется препарат:

(41)

Проведем анализ полученного уравнения (41). Если , то т.к. . Таким образом, при концентрация препарата в крови возрастает, асимптотически приближаясь к постоянному значению . Отсюда следует, что для достижения постоянной концентрации препарата скорость его введения должна равняться

(42)

С другой стороны, скорость приближения к постоянному значению концентрации c^*, определяемая ее членом , не зависит от скорости его введения. Она задается только константой выведения . Из этого следует, что для быстрого достижения постоянной концентрации препарата в крови c^* нужно сочетать непрерывное введение его с начальным разовым введением наг­рузочной дозы . В этом случае уравнение (41) запишем в виде:
(43)

Если в уравнении (43) , то , а Скорость же приближения к этой концентрации определяется членом . Она будет достигнута при

(44) Из выражения (42) запишем:

(45)

Тогда из (44) и (45) получим:

,

где - нагрузочная доза, необходимая для создания постоянной концентрации препарате в крови мгновенно. Таким образом, для мгновенного создания концентрации препарата в крови нужно ввести нагрузочную дозу , а затем продолжить введение препарата со скоростью . Этот вывод, полученный при рассмотрении модели, был подтвержден экспериментально.

Более сложные фармакокинетические модели учитывают влияние всасывания препарата, его метаболизм, перенос и накопление в ор­гане - мишени и т.д.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: