Строение и свойства. Вода представляет собой неоднородное вещество по своему изотопному составу - 99,73% приходится на обычную (протиевую) воду Н2О16

Вода представляет собой неоднородное вещество по своему изотопному составу - 99,73% приходится на обычную (протиевую) воду Н₂О¹⁶, из тяжелых разновидностей в природной воде больше всего содержится: Н₂О¹⁸ (0,2 мол. доли, %), Н₂О¹⁷ (0,04 мол. доли, %), HDO¹⁶ (0,03 мол. доли, %). Содержание остальных разновидностей тяжелой воды, в том числе и тритиевой Т₂О (³Н - сверхтяжелый водород), составляет не более 10^-5 мол. доли, %.

Вода как слабый электролит подвергается ионизации:

н₂о + н₂о↔ н₃о+ + он^-. Константа ионного произведения воды при 25 °С: К_н2о = [н+] • [он^-] = 10^-7 • 10^-7 = 10^-14.

Для воды рН 7,0. На воздухе рН очищенной воды может колебаться в интервале от 5,0 до 7,0, что связано с растворением в воде CO₂.

Вода очищенная используется для изготовления нестерильных ЛС, а также для получения пара при санитарной обработке, мытья тары и укупорки (за исключением финишного ополаскивания при изготовлении стерильных ЛС), в лабораторной практике. На фармацевтическом производстве очищенная вода является исходной для получения воды для инъекций.

Получение

Воду очищенную получают из воды питьевой методами дистилляции, ионного обмена, обратного осмоса или любым другим способом, позволяющим достичь очистки, соответствующей требованиям НД. Получение воды для фармацевтических целей включает несколько стадий.

• Грубая фильтрация позволяет удалять из воды частицы размером более 80-100 мкм. В качестве оборудования для грубой фильтрации используют фильтры с песчаной набивкой. Фильтры периодически промывают.

• Умягчение - понижение жесткости воды за счет удаления ионов кальция и магния. Оборудованием служат автоматические умягчители, работающие по принципу ионного обмена.

• Фильтрация через угольный фильтр необходима для снижения концентрации органических веществ и хлора. Используют стандартные патронные фильтры с активированным углем.

• Обратный осмос - воду очищают от органических соединений и солей. Удаление примесей происходит в результате пропускания воды через полупроницаемые мембраны под давлением. Мембраны имеют размеры пор 0,5-1 нм. Контроль систем обратного осмоса осуществляют измерением удельной электрической проводимости воды на выходе из системы.

• Ультрафильтрация предназначена для удаления из воды пирогенов и растворенных органических веществ, относительная молекулярная масса которых превышает 10 000. Оборудование представляет собой системы мембран. Ультрафильтрационные мембраны имеют диаметр пор 1-50 нм. Правильность работы системы контролируют по разности давления воды до и после мембран.

• Микрофильтрация позволяет удалять из воды мелкие частицы и микроорганизмы. Фильтр с диаметром отверстий 2-3 мкм используют перед мембранами обратного осмоса и ультрафильтрации. Фильтр с диаметром отверстий 0,22 мкм применяют на стадиях получения воды для инъекций и в системах распределения с целью предотвращения механической и микробиологической контаминации.

• Ультрафиолетовое облучение устраняет следы органических соединений и убивает микроорганизмы в воде.

• Дистилляция. В процессе дистилляции вода переводится в пар, а затем конденсируется до жидкого состояния. Дистилляция является наиболее эффективным методом очистки воды для различных целей. В качестве оборудования на этой стадии используют одноили многокорпусные дистилляторы, в которых вода последовательно перегоняется через несколько колонн (обычно от 3 до 8).

• Деионизация позволяет очистить воду от ионов с помощью ионообменных смол.

Воду очищенную хранят в закрытых емкостях, защищающих ее от инородных частиц и микробиологических загрязнений. Материал емкостей (полипропилен, тефлон, нержавеющая сталь или другие инертные материалы) не должен влиять на качество воды, регламентируемое требованиями действующих НД.

Воду для инъекций получают дистилляцией или обратным осмосом из воды очищенной или из воды, которая соответствует требованиям на питьевую воду. Части аппаратуры, которые контактируют с водой, должны быть изготовлены из инертных материалов. Первую порцию полученного дистиллята отбрасывают.

Во время получения и последующего хранения воды для инъекций используют герметически закрытые емкости, предотвращающие размножение микроорганизмов и дополнительную контаминацию. Вода для инъекций должна соответствовать микробиологическим нормативам: не более 10 микроорганизмов в 100 мл, содержание общего органического углерода - не более 0,5 мг/л при 20 °С.

Правила GMP в разделе «Оборудование» предусматривают правила хранения воды для изготовления инъекционных растворов, которые отличаются от требований отечественной НД. Так, предлагается 3 альтернативных режима хранения: при повышенной температуре (80 °С); при пониженной температуре (ниже 4 °С); при температуре выше 65 °С (т.е. с подогревом) при условии постоянной циркуляции.

Контроль качества

В соответствии с современными требованиями, предъявляемыми к фармацевтическим предприятиям, возникает необходимость обеспечения надлежащего качества выпускаемой продукции на каждом этапе производства ЛС. Это в полной мере относится к предварительной подготовке, получению, хранению, распределению и использованию воды для фармацевтических целей.

Результаты контроля качества жидких лекарственных препаратов, особенно растворов для парентерального применения большого объема (инфузионных растворов), показывают, что причиной отзыва продукции с фармацевтического рынка в большинстве случаев является используемая вода неудовлетворительного качества.

Основными документами в РФ, регламентирующими требования к воде для фармацевтических целей, является ФС 42-0324-09 «Вода очищенная» (см. приложение 1). Также имеются ФС на воду как готовую продукцию: ФС 42-213-96 «Вода для инъекций в ампулах» и ФС 42-2998-99 «Вода для инъекций во флаконах».

Согласно отечественной НД, вода очищенная - прозрачная, бесцветная, без запаха и вкуса жидкость, рН от 5,0 до 7,0, не содержит хлоридов, сульфатов, нитратов и нитритов, восстанавливающих веществ, ионов кальция, диоксида углерода, тяжелых металлов. Содержание

аммиака нормируется - 2х10^-5%. Введено также требование микробиологической чистоты воды: не более 100 микроорганизмов в 1 мл. Эта вода может использоваться только для изготовления неинъекционных ЛС. Вода для инъекций должна быть апирогенной (пирогенность - способность вещества вызывать повышение температуры тела), не содержать антимикробные вещества и другие добавки. Испытания на пирогенность проводят в соответствии с ГФ РФ или по ЛАЛ-тесту в соответствии с требованиями GMP (см. часть I).

Требования к воде очищенной и воде для инъекций по отечественной НД соответствуют современным международным требованиям. Например, в ЕФ качество воды очищенной регламентируется соответствующей ФС 0008 «Вода очищенная» («Purified water»). Среди показателей качества воды очищенной нормируется содержание нитратов (0,2 мкг/г), тяжелых металлов (0,1 мкг/г); определяют удельную электропроводность (4,3 мкСм • см^-1) и содержание общего органического углерода (0,5 мг/л).

Требования USP, предъявляемые к воде очищенной, изложены, например, в фармацевтических статьях на воду (Official Monographs/Water). USP, в отличие от ГФ РФ и ЕФ, для оценки качества воды очищенной использует только 3 показателя: удельную электропроводность, содержание общего органического углерода и микробиологическую чистоту. Требование по микробиологической чистоте - не более 100 КОЕ/мл (колониеобразующих единиц в 1 мл) - приведено в ОФС «Вода для фармацевтических целей (General information/Water for pharmaceutical purposes)».

Вода, предназначенная для изготовления стерильных растворов, помимо указанных выше испытаний должна быть также проверена на отсутствие восстанавливающих веществ, солей аммония и углерода диоксида в соответствии с требованиями действующей ГФ РФ. Ежеквартально воду очищенную следует направлять в территориальную контрольно-аналитическую лабораторию для полного химического анализа.

Результаты контроля качества воды очищенной и воды для инъекций заносят в журналы по соответствующей форме (см. приложение 3).

Кроме промышленного производства, получение воды очищенной осуществляется в контрольно-аналитических лабораториях и производственных аптеках, оборудованных отдельным помещением для получения, сбора и хранения воды очищенной. В целях повышения эффективности качества ЛС, изготовляемых в условиях

аптек, необходимо соблюдение следующих правил получения, сбора и хранения воды очищенной и воды для инъекций: своевременная санитарная обработка трубопровода; контроль своевременного изъятия стерильных растворов, воды очищенной, воды для инъекций для испытания на стерильность в соответствии с действующими требованиями (приказ от 16.07.1997 г. № 214). Емкости для воды очищенной, воды для инъекций должны иметь четкую надпись: «Вода очищенная», «Вода для инъекций». На емкости для воды прикрепляют бирку с указанием даты ее получения, номера анализа и подписи проверившего. При одновременном использовании нескольких емкостей они должны быть пронумерованы. Вода очищенная, вода для инъекций контролируются ежедневно (из каждого баллона, а при подаче воды по трубопроводу - на каждом рабочем месте) на отсутствие хлоридов, сульфатов и солей кальция.

Хлорид-ионы Cl^-: отсутствие мути или опалесценции при добавлении раствора серебра азотнокислого к анализируемой пробе воды (Cl^- + Ag+ → AgCl↓) указывает на соответствие требованиям НД.

Сульфат-ионы SO^2-: отсутствие осадка сульфата бария (муть или опалесценция) при добавлении к пробе раствора бария хлорида (SO^2- + Ba²+ → BaSO₄ ↓) указывает на соответствие требованиям НД.

Ионы кальция Ca²+: отсутствие белого осадка, нерастворимого в уксусной кислоте, при добавлении раствора аммония оксалата к пробе (Ca²+ + C₂O^2- → CaC₂O₄ ↓) указывает на соответствие требованиям НД.

Отсутствие тяжелых металлов в воде подтверждают тестом с сульфид-ионом или методом атомно-абсорбционной спектрометрии.

Определение рН проводят потенциометрическим методом в присутствии калия хлорида KCl, который добавляют для увеличения ионной силы раствора.

Нитраты/нитриты NO₃^-/NO₂^-: отсутствие фиолетовой окраски окисленной формы дифениламина, образующегося по реакции (см. приложение 3), свидетельствует о соответствии качества воды требованиям НД. Предел обнаружения нитратов по этой реакции составляет 0,5 мкг.

Восстанавливающие вещества определяют, добавляя к 100 мл воды 0,1 мл 0,02 моль/л раствора калия перманганата и 10 мл разведенной серной кислоты (1 моль/л). Полученный раствор кипятят в течение 5 мин. Раствор обесцвечивается только в присутствии примесей, обладающих восстановительными свойствами:

MnO^- + 8H+ + 5e → Mn²+ + 4H₂O.

Содержание аммиака в воде определяют с помощью реактива Несслера сравнением окраски анализируемой пробы со стандартом:

NH₃ + 2K₂[HgI₄] + 3KOH → [OHg₂NH₂] ↓ 4- + 7KI + 2H₂O

красно-коричневый

Диоксид углерода СО₂: отсутствие мути в течение 1 ч в смеси равных объемов анализируемой пробы воды и насыщенного раствора Са(ОН)₂, «известковой воды» (CO₂ + Ca(OH)₂ → CaCO₃ ↓ - + H₂O), в заполненном доверху и плотно закрытом сосуде свидетельствует о соответствии качества воды требованиям НД.

Воду очищенную простерилизованную (в течение 8 мин при 120 °С) используют для приготовления микстур и растворов для внутреннего употребления, глазных капель и офтальмологических растворов, капель для носа, некоторых растворов для наружного применения и полуфабрикатов.

Вода очищенная в резервуарах - вода очищенная, профильтрованная и хранящаяся в специальных контейнерах для предотвращения микробиологического загрязнения. Она должна быть свободна от любых посторонних примесей.

Вода для инъекций - вода, приготовленная для ЛС, назначенных парентерально, когда вода применяется в качестве растворителя (вода для инъекций в массе) и для растворения или разбавления препаратов парентерального введения перед использованием (стерильная вода для инъекций).

Для инъекционных лекарственных форм, изготовляемых в асептических условиях и не подвергаемых последующей стерилизации, применяют стерильную воду для инъекций.

Хранение

• Вода очищенная, простерилизованная имеет срок годности 30 сут при 25 °С.

• Воду для инъекций используют свежеприготовленной или хранят при температуре от 5 до 10 °С в закрытых емкостях, но не более 24 ч.

• Вода для инъекций в ампулах имеет срок годности 4 года. Воду для инъекций в ампулах выпускают в ампулах из нейтрального стекла по 1, 2, 3, 5, 10, 20 мл, которые стерилизуют при 120 °С в течение 20 мин. Контроль стерильности проводят в соответствии с ГФ РФ. Также проводят определение

номинального объема и соблюдение других требований к ампулированным инъекционным растворам.

Водорода пероксид

В ГФ РФ включена статья «Solutio Hydrogenii peroxydi diluta» - разбавленный 3% раствор водорода пероксида. В медицине применяют также гидроперит (Tabulettae Hydroperiti). В статью «Реактивы» ГФ РФ включен концентрированный 27,5-31,0% раствор водорода пероксида (Solutio Hydrogenii peroxydi concentrate).

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: