Механизмы действия и биотрансформация. Изониазид и фтивазид ингибируют ДНК-зависимую РНКполимеразу и останавливают синтез миколевых кислот микобактерий туберкулеза

Изониазид и фтивазид ингибируют ДНК-зависимую РНКполимеразу и останавливают синтез миколевых кислот микобактерий туберкулеза. Для замедления развития микробной устойчивости к препарату обычно назначают одновременно несколько лекарственных противотуберкулезных средств.

В организме гидразиды гидролизуются. Например, в результате гидролиза изониазида происходит его превращение в изоникотиновую кислоту:

Возбудители туберкулеза - кислотоустойчивые микобактерии, открытые Р. Кохом в 1882 г. Известно несколько видов микобактерий туберкулеза: Mycobacterium tuberculesis (человеческий вид), Mycobacterium africanum (промежуточный вид), Mycobacterium bovis (бычий вид).

Туберкулез - заболевание, от которого ежегодно в мире умирает около 3 млн человек, несмотря на огромный арсенал ЛС, направленных на профилактику и лечение. Это связано с возникновением мультирезистентных штаммов микобактерий, обладающих повышенной устойчивостью к антибактериальной терапии и действию факторов клеточного иммунитета.

Химиопрофилактика изониазидом может осложниться развитием гепатита, неврита, волчаночноподобного синдрома и других серьезных побочных реакций организма. Побочные эффекты противотуберкулезных препаратов связаны, в частности, с угнетением процесса образования пиридоксальфосфата. Для предупреждения побочных эффектов (например, невритов) назначают пиридоксин.

Контроль качества

Определение подлинности. Восстановительные свойства производных изоникотиновой кислоты - гидразидов - проявляются в реакциях с окислителями, например с аммиачным раствором серебра нитрата. Образуется желтый осадок. При нагревании выделяется аммиак и азот, а на стенках сосуда осаждается серебро (реакция «серебряного зеркала»):

Кислотные свойства изониазида проявляются при взаимодействии с меди сульфатом, при этом образуется комплексная соль голубого цвета. Если реакционную смесь нагреть, то происходят гидролиз и окисление гидразида до азота (выделение пузырьков газа) и восстановление меди. В ходе реакции наблюдается изменение окраски от голубой до желто-зеленой и образуется красный осадок оксида меди (I):

При испытании на подлинность фтивазида также используют кислотно-основные свойства лекарственного вещества. Нерастворимый в воде фтивазид образует растворимые окрашенные ионные формы в растворах кислот и щелочей:

При кислотном гидролизе фтивазида образуются продукты: изоникотиновая кислота, ванилин с характерным запахом и гидразин:

Количественное определение. Кислотно-основные свойства производных изоникотиновой кислоты лежат в основе количественного анализа методом неводного титрования. В качестве растворителя

применяют ледяную уксусную кислоту, титрант - хлорная кислота, индикатор - кристаллический фиолетовый.

Навеску субстанции растворяют в ледяной уксусной кислоте, добавляют уксусный ангидрид и титруют 0,1 моль/л раствором HClO₄

Восстановительные свойства изониазида используются в фармакопейном способе его количественного определения обратным титрованием йодом в щелочном растворе:

Избыток йода оттитровывают раствором тиосульфата натрия:

Известен также броматометрический метод определения изониазида в кислой среде.

Контрольные вопросы и задания

• Какие ЛВ, производные изоникотиновой кислоты, применяют в медицинской практике в качестве противотуберкулезных средств? Напишите их латинские названия, химические формулы.

• Какова общая схема получения ЛВ, производных изоникотиновой кислоты?

• Каковы особенности йодометрического определения изониазида по НД? Напишите уравнения протекающих химических реакций.

• При нагревании раствора фтивазида с разведенной HCl ощущается запах ванилина. Приведите уравнение химической реакции. Какие еще продукты при этом образуются и какими реакциями они могут быть идентифицированы? Укажите необходимые реактивы.

• Найдите соответствие между методиками идентификации и названиями ЛС. Запишите уравнения химических реакций.

Пиридоксина A. К 0,02 г субстанции прибавили 5 мл гидрохлорид щелочи NaOH и осторожно нагрели:

выделился газ, окрашивающий влажную лакмусовую бумагу в синий цвет. Никотинамид B. К 1 мл раствора субстанции (1:1000) добавили 1 каплю железа(Ш) хлорида: появилось оранжево-коричневое окрашивание. Затем добавили 1 каплю HCl: окраска поменялась на желтую.

• Известно, что исходными продуктами для получения пиридинкарбоновых кислот и их производных являются жидкие вещества пиколины, содержащиеся в каменноугольной смоле:

Предложите путь синтеза ЛС, обладающего витаминной активностью, - никотинамида, исходя из соответствующего пиколина.

Напишите реакции разложения ЛВ при нагревании субстанции с кристаллическим натрия карбонатом и в растворе гидроксидов щелочных металлов.

Согласно ГФ РФ XII, навеску субстанции Pyridoxini Hydrochloridum 0,1573 г растворили в 5 мл муравьиной кислоты безводной, прибавили 50 мл уксусного ангидрида и титровали при интенсивном перемешивании 0,1 моль/л раствором надхлорной кислоты (К = 1) до появления изумрудно-зеленого окрашивания (индикатор - кристаллический фиолетовый). Объем титранта составил V = 7,78 мл; Mr = 205,6. Напишите уравнение химической реакции. Рассчитайте титр соответствия.

Сделайте вывод о качестве фармацевтической субстанции по показателю «количественное определение» в соответствии с требованием ГФ РФ XII: содержание действующего вещества не менее 99,0 и не более 101,0% C₈H₁₁NO₃ • HCl в пересчете на сухое вещество.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: