Антиидиотипические вакцины

Теория идиотипических сетей N. Jerne предопределила развитие новых направлений прикладной и фундаментальной иммунологии [21]. Помимо возможности корректировать тонкую регуляцию иммунного ответа макроорганизма, был найден альтернативный подход к усовершенствованию профилактических препаратов путем разработки ареактогенных безантигенных вакцин на основе антиидиотипических антител (АИТ), несущих «внутренний образ» антигена и лишенных материала патогенна [23-23]. Такие вакцины обладают рядом преимуществ перед традиционными профилактическими препаратами. В первую очередь иммуноглобулиновая природа АИТ исключает возможность реверсии живого аттенуированного микроорганизма в вирулентную форму. Имитация СDR -областью (Complementarity determining region – область, определяющая комплементарность) АИТ конкретного протективного эпитопа антигена обеспечивает направленную индукцию защитных антител макроорганизма, устраняя синтез антител против слабоиммуногенных и неиммуногенных детерминант микроба или компонентов химических вакцин, что значительно влияет на эффективность иммунизации. Кроме того, как известно, синтетические пептиды [24], соответствующие участкам первичной аминокислотной последовательности, созданные путем химического синтеза или молекулярного клонирования, не всегда способны поддерживать нативную трехмерную структуру, необходимую для индукции антител нужной специфичности и иммуногенности, что было подтверждено недавно и на модели возбудителя чумы [25], в отличие от АИТ, отбираемых именно поконформационной специфичности как «зеркально отражающих» форму антигенного эпитопа [26].

Большое значение приобретают АИТ из-за способности имитировать любые, в том числе слабоиммуногенные и слабоантигенные, детерминанты гаптенов, полисахаридов, липидов, зачастую выделяемых в деградированной форме и, следовательно, лишенных части эпитопов, присущих нативной молекуле, или же сохраняющих высокую токсичность за счет особенностей экстракции. АИТ, выступающие в роли белкового «заменителя» определенного бактериального антигена, позволяют устранять подобные препятствия и эффективно презентировать токсичные детерминанты клеткам иммунной системы.

АИТ в настоящее время успешно применяются многими исследователями в качестве «суррогата» антигена или его отдельных детерминант для индукции протективного иммунного ответа против токсинов, ряда внутриклеточных паразитов – возбудителей малярии, лейшманиоза, трипаносомоза, бактериальных и вирусных инфекций и т.д. [27]. Бесспорным преимуществом подобного является отсутствие необходимости предварительного выделения изучаемой субстанции.

Абсолютная специфичность моноклональных антител, использованных для получения АИТ, предопределяет их гомологию исходному антигену.

Согласно современной классификации, известны 4 основных вида АИТ, различающихся по функциональной и иммунологической активности в зависимости от локализации идиотопа, к которому они специфичны [28]:

1 АТ 2α – антитела против детерминант каркасных участков вариабельной области;

2 АТ 2β – гомотела, направленные против паратопа антитела, следовательно, имитирующие антигенные детерминанты, т.е. несущие «внутренний образ» эпитопа антигена внутри своего паратопа;

3 АТ 2γ – антитела непосредственно против идиотопов, ассоциированных с антигенсвязывающими участками;

4 АТ 2ε – эпитела, узнающие эпитопы антигенов и гомологичные этим эпитопам идиотопы антител.

Направленность АИТ к различным участкам вариабельной области иммуноглобулина обеспечивает принципиально отличные свойства, присущие этим молекулам. Так, ни АТ 2α, ни АТ 2ε не способные конкурировать с антигеном за сайты связывания с АТ1. При этом последние реагируют как с детерминантами антигена, так и с Fc-фрагментами антител, т.е. взаимодействуют с перекрестно реагирующими структурами [22], обладая, таким образом, неспецифическими свойствами, что снижает возможность практического применения этих двух типов антител. Напротив, связывание АТ 2в и АТ 2γ с АТ1 ингибируется антигеном.

Однако АТ 2γ, связываясь с паратопассоциированной детерминантой АТ1, вызывают стерические затруднения для взаимодействия АТ1 с антигеном [22, с.10]. И лишь АТ 2β, несущие «внутренний образ» антигена в своих СDR -областях, имитируют связывание антигена с АТ1; причем секвенирование и иммунохимические исследования показали структурную гомологию на уровне первичных аминокислотных последовательностей между СDR -областями АТ 2β и соответствующими полипептидными лигандами [24].

Следовательно, идиотопы АТ 2β представляют собой «копии» эпитопов использованного для получения АТ1 антигена. Это обуславливает широкое применение АИТ данного вида в клинических и биологических исследованиях.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: