Дисомия Х при мужском кариотипе (синдром Клайнфель­тера).

Отдельно следует выделить дисомию X при мужском фенотипе как наиболее частую форму гоносомной патологии у мужчин—син­дром Клайнфельтера (Klinefelter et al., 1942). Частота встречаемости этого синдрома в популяции 1,2 случая на 1000 новорожденных. Это одна из форм первичного мужского гипогонадизма, в основном, с кариотипом 47.ХХУ, при котором можно наблюдать умственную от­сталость с рядом психопатологических признаков. Как правило, но­ворожденные с этим синдромом не отличаются от своих сверстни­ков: иногда выявляется задержка психомоторного развития и гипо­плазия яичек. Основные клинические признаки появляются в препу-бертатном и пубертатном возрасте. Характерным признаком для больных является евнухоидное телосложение с длинными конечнос­тями, узкими плечами и широким тазом. Наружные половые органы сформированы по мужскому типу, но гипоплазированы, резко умень­шен размер яичек, и именно микроорхизм считается одним из важ­ных клинических критериев в диагностике синдрома. Другими диаг­ностическими критериями являются олигофрения, обычно в степени легкой дебильности, и гинекомастия. Однако считать олигофрению постоянным признаком нельзя. Отмечают также аутизм, мнитель­ность, склонность к алкоголизму, асоциальное поведение. Из дру­гих признаков известны катаракта, деформация ушных раковин, про­гнатизм, алопеция, поперечная ладонная складка, сколиоз, радио-ульнарный синостоз, неврологические нарушения, пороки сердца (Козлова и др., 1996).Однако все эти признаки не имеют диагнос­тического значения. Дальнейшее увеличение числа хромосомХ в карио­типе ведет, как правило, к большей задержке умственного разви­тия и более широкому спектру пороков и микроаномалий развития. Так больные с кариотипом 49,ХХХХУ страдают глубокой олиго­френией: их IQ не достигает и 40 единиц, тогда как IQ с классичес­кой формой синдрома (кариотип 47.ХХУ) может достигать в отдель­ных случаях и 80. Существует вариант синдрома Клайнфельтера с кариотипом 48ДХУУ, т.е. с увеличением числа хромосомы У, пос­ледняя обеспечивает высокорослость таким больным (Parker et al.,1970). Все возможные кариотипы синдрома Клайнфельтера представ­лены в таблице, среди которых и 49,ХХХХУ (Singh, Rajkova, 1986).

Полисомии X.

В комплексное название синдрома полисомии X входят трисомия (XXX), тетрасомия Х(ХХХХ) и пентасомия Х(ХХХХХ). Несмот­ря на то, что каждая из этих форм имеет статус синдрома, диагноз больным ставится только после проведения цитогенетического ис­следования. Это, вероятно, связано с тем, что лишние хромосомы X в кариотипе инактивируются и не проявляют резко выраженного па­тологического эффекта.

Трисомия X.

Трисомия X — одна из форм полисомии X, часто встречающа­яся и довольно хорошо изученная (Villanueva, Rebar, 1983; Spear, Porto, 1988), особенно с точки зрения психоневрологического ста­туса (Давиденкова и др., 1973). Самым частым симптомом трисо-мии X является умственная отсталость в стадии дебильности. Сле­дует отметить, что отбор для цитогенетического исследования идет из психиатрических больниц у взрослых индивидуумов и домов ин­валидов у детей, которые страдают умственной отсталостью. Не­смотря на существование корреляции трисомии X с умственной от­сталостью, показано, что дополнительная хромосома X с возрас­том увеличивает в два раза риск заболевания каким-либо психо­зом. Часто у взрослых женщин наблюдают шизофрению с небла­гоприятным типом течения и выраженными изменениями личнос­ти (Филиппов, 1971). При цитогенетическом обследовании боль­ных шизофренией частота встречаемости трисомии X выше тако­вой у женщин в общей популяции. Нарушение хромосомного ба­ланса при лишней хромосоме X ведет и к проявлению эпилепсии как в детском, так и в более старшем возрасте. Отмечено также, что темп психической деятельности у таких больных заторможен, дви­гательная активность снижена, наблюдают также истеричность, различные нарушения поведения с патологией влечений. Сомати­ческие аномалии выражены слабо. У большинства девочек они от­сутствуют, но иногда можно наблюдать микроцефалию, эпикант, гипертелоризм, косоглазие, уплощение переносицы, высокое небо, неправильное положение зубов, укорочение и искривление мизин­цев, кифосколиоз, высокий рост. Добавочная хромосома X приво­дит к эндокринному дисбалансу, что может вызывать нарушение воспроизводительной функции в дальнейшем (Spear, Porto, 1988). Если функции яичников нормальны, то в будущем эти девочки спо­собны к деторождению. Мозаичные формы для трисомии X не ха­рактерны. В целом специальными проявлениями синдрома являются небольшая задержка умственного развития, нарушение поведения и склонность к эпилепсии.

Тетрасомия X.

При тетрасомии X (кариотип 48.ХХХХ) наблюдается значитель­ная умственная отсталость, отклонения в поведении, эмоциональная неустойчивость, эпилептические припадки. Для таких больных ха­рактерны общая гипокинезия, снижение активности, неловкость в движениях. Эпикант, гипертелоризм, близорукость, клинодактилия, высокорослость, нарушения полового развития, наблюдаемые при трисомии X, у больных с тетрасомиями X встречаются наиболее ча­сто (Collen et al., 1985).

ПентасомияХ.

Следует отметить, что с накоплением хромосом X в кариотипе появляются более выраженные пороки развития (Fragosa et al., 1982). Случаи пентасомии X (кариотип 49.ХХХХХ) встречаются крайне редко. Ведущим признаком заболевания является резко выражен­ная психомоторная отсталость. На фоне глубокой олигофрении на­блюдают монголоидный разрез глазных щелей, эпикант, гиперте­лоризм, косоглазие, уплощение затылка, короткую шею с низким ро­стом волос, клинодактилию мизинцев, поперечные складки на ладо­нях, микромелию, синостоз лучевой и локтевой костей. Из анома­лий внутренних органов чаще всего наблюдают врожденные пороки сердца (незаращение артериального протока). У больных в пубер­татном и постпубертатном периоде встречают недоразвитие вторич­ных половых признаков, аменорею. В общем, можно отметить, что максимальное проявление полисомии X характеризуется тяжелыми поражениями интеллекта и выраженными соматическими проявле­ниями.

Ломкая хромосома X, синдром Мартина-Белл.

Одной из самых частых форм умственной отсталости у детей является умственная отсталость, сцепленная с ломкой хромосомой X, или синдром FRAX

Частота встречаемости этого синдрома в популяции составляет 1 на 1250-1500 среди инди­видуумов мужского пола и 1 на 2000-2500—женского.

В последних исследованиях появляются данные с несколько иной частотой синдрома. Так, в работах 1996 г. указано на частоту умственной отсталости ассоциированной с ломкой хро­мосомой X, как 1 на 4000 среди лиц мужского пола и 1 на 6000 — женского (Turner et al., 1996). Возможно, подобные уточнения явля­ются результатом интенсивного молекулярного исследования дан­ной патологии и выделения нескольких форм с разной локализаци­ей гена (например, FRAXA, FRAXE и т.д.). Связь специфической клинической картины синдрома FRAXA с ломким участком длин­ного плеча хромосомы X заставляет относить это заболевание до на­стоящего времени к числу хромосомных. Природа ломкости (или фрагильности) хромосомы X была тщательно изучена. Показано, что при цитогенетическом исследовании с дифференциальным окраши­ванием хромосом по длине неповрежденная хромосома X имеет в районе ломкого участка темный сегмент, а в случае повреждения этот сегмент приобретает рыхлую структуру, и район ломкости выгля­дит размытым. При дифференциальном окрашивании прометафазных хромосом картина сегментации позволяет идентифици­ровать ломкий участок как Xq27.3. Экспрессия ломкости у больных колеблется в широких пределах (от 2 до 68%). Для повышения эф­фективности и достоверности цитогенетической диагностики пред­ложено использование молекулярно-цитогенетического метода, свя­занного с ДНК-маркированием хромосомы X в кариотипе в целях точной идентификации ломких хромосом при анализе кариотипа больных. По мнению ряда авто­ров, ломкая хромосома X предрасполагает к мейотическому нерас­хождению хромосом, и поэтому синдром умственной отсталости, сцепленный с ломкой хромосомой X, или синдром FRAX, нередко сопровождается различными формами анеуплоидий. Так, описано сочетание этого синдрома с мозаичными и полными формами синд­рома Клайнфельтера, трисомией X, мозаичными формами синдрома Тернера, синдромом Дауна.

Синдром FRAX привлекает внимание исследователей не толь­ко благодаря высокой частоте в популяции и цитогенетическому 90 феномену фрагильности, но и многочисленными фактами, не соот­ветствующими классическим представлениям о сцепленном с полом наследовании. В середине 80-х годов ученые, проведя комплексный анализ более 200 родословных (96 и 110) семей, отягощенных синд­ромом FRAX, пришли к выводу о неменделевском характере насле­дования. Оказалось, что наряду с абсолютным увеличением лиц с признаками заболевания в каждом последующем поколении родос­ловной обнаруживается высокая частота проявления умственной отсталости среди гетерозиготных носительниц. Эти особенности сегрегации синдрома FRAX в родословных получили название «па­радокса Шермана» (Sherman et al., 1985). На основании проведен­ного анализа авторы предположили двухэтапный механизм мута­ции — от нормального состояния через премутацию к полной мута­ции. Было выдвинуто, а затем подтверждено предположение о том, что CGG-повторы являются компонентом ломкого сайта хромосо­мы X и могут быть участком, за счет которого идет амплификация ДНК при мутации в гене. Эти тринуклеотидные повторы располо­жены в некодирующей части гена, у нормальных индивидуумов представлены 6-50 копиями. В последнее время доказано, что синдром представляет собой пример динамической мутации. У больных с синдромом ломкой хромосомы- Х число копий повтора составляет 230 и более. Такое число называют полной мутацией. Полная мутация возникает не сразу. Сначала появляется «премутация» с числом повторв от 50 до 230. Эта премутация может стать полной мутацией только во время созревания женских половых клеток, но не мужских. Поэтому мужчины с премутацией могут передать ее только своим дочерям. Мужчины и женщины с премутацией клинически здоровы. У женщин, носительниц премутации, во время мейоза могут происходить неожиданное увеличение числа повторов и превращение премутации в полную мутацию.

Несмотря на прогресс в молекулярном изучении данного синд­рома, цитогенетическое определение ломкой хромосомы X по-пре­жнему играет важную роль в диагностике заболевания. Сочетание цитогенетического анализа с молекулярными исследованиями позво­ляет улучшить диагностику сложных и упростить идентификацию уникальных случаев синдрома умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой - X.

Не нашли, что искали? Воспользуйтесь поиском: